2025年4月29日，生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室李佳團隊與中國科學(xué)院上海藥物研究所李奇團隊合作，發(fā)現(xiàn)鈀催化不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉螺環(huán)骨架新方法。相關(guān)研究以“Palladium-Catalyzed Enantioselective Arylative Dearomatizationof Naphthols and Phenols for Constructing Quinazoline-Containing Spirocycles”為題發(fā)表于國際期刊Angewandte Chemie International Edition。
手性螺環(huán)是一類重要的藥物優(yōu)勢骨架，廣泛存在于活性天然產(chǎn)物、上市藥物或候選藥物分子中，常常具有重要的生物活性。其獨特的三維結(jié)構(gòu)可顯著增強小分子與生物大分子的相互作用，在改善藥物靶向性、代謝穩(wěn)定性及生物利用度方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。因此，如何高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性螺環(huán)骨架仍具一定挑戰(zhàn)，也是有機合成領(lǐng)域研究的難點和熱點之一。含氮雜環(huán)喹唑啉結(jié)構(gòu)是藥物重要的藥效團之一，表現(xiàn)出多種藥理活性包括抗癌、抗菌、抗病毒等。喹唑啉骨架在FDA批準(zhǔn)的最常出現(xiàn)的35種含氮雜環(huán)藥物名單中排名第17位，在藥物開發(fā)過程中起著重要的作用。
基于此，合作團隊巧妙地設(shè)計含有四取代脲結(jié)構(gòu)的苯酚和萘酚類底物，通過鈀催化分子內(nèi)不對稱去芳構(gòu)化策略，高效地構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎的含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的三維手性螺環(huán)骨架，成功合成了49個喹唑啉螺環(huán)化合物，收率最高達(dá)97%，對映選擇性達(dá)98:2 er，展現(xiàn)出優(yōu)異的底物普適性與官能團兼容性。其次，科研人員通過主慣性矩（PMI）計算驗證了該方法能夠有效將平面芳香前體轉(zhuǎn)化為復(fù)雜三維分子構(gòu)架。最后，系統(tǒng)評價了該類手性螺環(huán)化合物對兩種代表性腫瘤細(xì)胞系（人類淋巴瘤細(xì)胞系Mino和人類急性髓細(xì)胞白血病細(xì)胞系MV4-11）的抗增殖活性，結(jié)果表明：具有明確立體構(gòu)型和結(jié)構(gòu)新穎性的化合物(S)-4ac對兩種癌細(xì)胞系均表現(xiàn)出顯著增強的抗增殖活性，其IC50值分別為0.94 μM和0.46 μM。進(jìn)一步的流式細(xì)胞術(shù)定量分析和蛋白質(zhì)印跡實驗證實，該類化合物通過激活caspase通路和誘導(dǎo)線粒體功能障礙誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些研究結(jié)果表明了(S)-4ac可以作為抗癌藥物開發(fā)中極具潛力的先導(dǎo)化合物。
上海藥物所/南京中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生張池玥為論文第一作者。上海藥物所李奇研究員和李佳研究員為本文共同通訊作者。感謝上海藥物所鄭明月研究員和周宇波研究員給予的大力支持。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研項目、上海市浦江人才計劃等項目資助。
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202503359
圖 鈀催化不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉螺環(huán)骨架
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