細胞如何感知營養(yǎng)物質(zhì)以維持穩(wěn)態(tài)是代謝領域的核心問題之一。細胞感知并應對營養(yǎng)物質(zhì)水平波動的能力對其生存至關重要。在營養(yǎng)感知途徑中，已有多種營養(yǎng)傳感器被鑒定出。這些傳感器在檢測到營養(yǎng)物質(zhì)豐度變化時，會觸發(fā)信號級聯(lián)反應，從而精細調(diào)控細胞生命活動以維持代謝穩(wěn)態(tài)。迄今為止，大量研究集中于鑒定代謝途徑中的營養(yǎng)感知傳感器，但將營養(yǎng)代謝失衡與細胞死亡途徑（如細胞凋亡和細胞程序性壞死）直接關聯(lián)的傳感器仍鮮有研究。
甲硫氨酸是人體的必需氨基酸之一。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲硫氨酸的關鍵代謝產(chǎn)物，是維持正常細胞功能和生存所必需的關鍵代謝物。同時，SAM作為細胞內(nèi)主要的甲基供體，能夠?qū)⑵浼谆鶊F轉(zhuǎn)移給多種受體，參與多種合成和分解代謝反應，尤其在一碳代謝中發(fā)揮重要功能。此外，SAM在防止細胞死亡和介導抗炎效應方面也具有重要的生理作用，但相關的作用機制仍不清楚。
2025年6月25日，生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室許代超研究團隊在Cell Metabolism雜志在線發(fā)表了題為“RIPK1 senses?S-adenosylmethionine?scarcity?to drive cell death and inflammation”的研究論文，揭示了受體互作蛋白激酶RIPK1在感知營養(yǎng)物質(zhì)缺乏中的作用，并闡明了RIPK1感知甲硫氨酸及其代謝物SAM的水平，從而控制代謝變化所介導的細胞生死抉擇的分子機制。
RIPK1是細胞死亡與炎癥的關鍵調(diào)控因子，在多種炎癥和退行性疾病中發(fā)揮重要作用。在這項研究中，研究團隊通過篩選發(fā)現(xiàn)多種氨基酸剝奪均會顯著誘導細胞死亡，其中僅甲硫氨酸剝奪能夠特異性誘導細胞發(fā)生RIPK1激酶依賴的凋亡與炎癥；而補充SAM則可以逆轉(zhuǎn)這一過程。小鼠低甲硫氨酸飲食模型進一步驗證了這一現(xiàn)象：野生型小鼠出現(xiàn)輕度的炎癥和肝損傷，而RIPK1激酶活性缺失突變（Ripk1-D138N）可完全緩解這些病理。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，RIPK1能夠直接感知SAM水平變化，當甲硫氨酸代謝或一碳代謝失常引起SAM水平降低，RIPK1被激活以啟動凋亡與炎癥。具體而言：SAM作為甲基供體，在精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT5的催化下對RIPK1的精氨酸R606位點進行對稱二甲基化修飾，抑制RIPK1的激活。
RIPK1含有N端激酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和C端死亡結(jié)構(gòu)域（DD）。R606位點位于死亡結(jié)構(gòu)域，且在進化上高度保守。現(xiàn)有的研究認為RIPK1通過死亡結(jié)構(gòu)域的寡聚化發(fā)生自激活，但這一過程如何發(fā)生一直是細胞死亡領域中重要科學問題之一。這項研究利用冷凍電鏡技術(shù)，解析了RIPK1-DD的寡聚化界面結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)R606殘基直接參與RIPK1的寡聚化，對其激活至關重要。因此，在SAM充足的條件下，R606位點的甲基化修飾可抑制RIPK1寡聚和激活。相反，當甲硫氨酸或SAM缺乏時，未甲基化的RIPK1更容易發(fā)生寡聚活化，引發(fā)細胞死亡和炎癥（圖1）。并且在Ripk1-R606K突變小鼠中，低甲硫氨酸飲食下誘導的炎癥和肝損傷表型均被顯著抑制；而肝細胞特異性PRMT5敲除則會導致RIPK1異?；罨妥园l(fā)的肝炎、肝損傷及肝細胞癌的進展，同樣地，Ripk1-D138N突變可完全逆轉(zhuǎn)這些病理特征。
圖1. RIPK1感知甲硫氨酸和SAM豐度以控制細胞生死和炎癥的機制模型
總體而言，這項研究揭示了RIPK1是一種新型的SAM豐度傳感器，能夠響應甲硫氨酸和SAM的代謝變化，從而控制細胞的生死抉擇。SAM?缺乏會導致一系列與細胞死亡和炎癥相關疾病的發(fā)生?？紤]到RIPK1抑制劑已在多種炎癥和退行性疾病的臨床試驗中取得進展，該研究提示RIPK1可以作為潛在靶點，用于治療與SAM水平失調(diào)相關的人類疾病。
生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室許代超研究員為本文通訊作者，華中科技大學同濟醫(yī)學院顧勁楊教授為共同通訊作者，交叉中心博士生陳澤釗為第一作者，蘇州大學附屬第二醫(yī)院古小松教授為共同第一作者。交叉中心張一小研究員、朱正江研究員、劉建平副研究員等人為該工作提供了寶貴的幫助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.05.014
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