近期，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉文研究員課題組在國際上首次闡明了 35 元大環(huán)硫肽類抗生素sulfomycins中聚唑結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制，相關(guān)成果已于4月15日在線發(fā)表于《美國化學(xué)會(huì)志》上（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c02329 ）。
硫肽類抗生素是一類由微生物次級(jí)代謝產(chǎn)生的聚肽類天然產(chǎn)物，大多具有良好的抗革蘭氏陽性菌以及抗腫瘤活性。近年來，人們發(fā)現(xiàn)在人體共生微生物也能夠產(chǎn)生硫肽分子，提示硫肽類抗生素的生物合成可能直接影響共生細(xì)菌與人體的互作關(guān)系，有利于維持人體健康，對(duì)于新藥開發(fā)具有重要的導(dǎo)向意義。早期生物合成研究揭示該類分子由核糖體合成并經(jīng)過翻譯后修飾得到，其核心骨架大環(huán)的構(gòu)筑過程涉及到三個(gè)關(guān)鍵的翻譯后修飾反應(yīng)，即環(huán)化脫水/脫氫（形成唑類五元雜環(huán)）、絲氨酸/蘇氨酸脫水（形成脫水氨基酸）以及雜原子[4 + 2]環(huán)加成反應(yīng)（核心骨架大環(huán)的大環(huán)化）。鑒于該類天然產(chǎn)物具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，其往往難以通過化學(xué)全合成得到。因此，對(duì)于硫肽類抗生素的生物合成研究將有助于這類化合物的深度開發(fā)和利用。
劉文課題組長期以來致力于硫肽類抗生素的生物合成研究（Nat. Prod. Rep. 2013, 30, 218–226; Curr. Opin. Chem. Biol. 2013, 17, 626-634; Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 3376–3390; Curr. Opin. Biotechnol. 2017, 48, 210–219）。最近，該課題組以 35 元大環(huán)硫肽類抗生素 sulfomycins為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非線性的兩階段過程負(fù)責(zé)完成了分子中五個(gè)唑類雜環(huán)的引入。在第一階段中，由雙結(jié)構(gòu)域E1-YcaO蛋白和F伴侶蛋白組成的典型環(huán)化脫水酶復(fù)合物，將兩個(gè)相距較遠(yuǎn)的殘基（L-Cys2和L-Thr9）雜環(huán)化，隨后異源三聚體脫氫酶再將所得的唑啉轉(zhuǎn)化為唑。在第二階段中，脫氫酶三聚體與另一個(gè)離散的YcaO蛋白結(jié)合形成非典型的四組分唑類合成酶復(fù)合物，該復(fù)合物依次將余下三個(gè)殘基L-Cys7、L-Thr5和L-Ser12轉(zhuǎn)化為唑。E1伴侶蛋白在兩個(gè)階段中均起著至關(guān)重要的作用，它介導(dǎo)了各種特定的蛋白-蛋白相互作用。這項(xiàng)研究加深了對(duì)于含唑類核糖體肽生物合成的理解，同時(shí)對(duì)聚唑形成的翻譯后修飾邏輯研究具有重要意義。四組分唑類合成酶復(fù)合物常見于35 元大環(huán)硫肽類抗生素，因此該研究成果將有助于利用基因組挖掘和合成生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)、改造和創(chuàng)建新硫肽。
上述成果獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部、上海市科委和中科院等相關(guān)項(xiàng)目的大力資助。
多個(gè)蛋白復(fù)合物參與sulfomycins中聚唑的形成機(jī)制
附件下載：
