
聚酮類天然產(chǎn)物具有復(fù)雜多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu),是目前成藥比例最高的一類天然產(chǎn)物;其生物合成是由聚酮合酶(PKS)催化的。通常情況下,PKS以乙酰輔酶A或丙酰輔酶A為起始單元;另外,脂肪酸、莽草酸及氨基酸等的代謝中間體或衍生物也可以被PKS作為起始單元合成聚酮天然產(chǎn)物。然而,最近的研究表明,一些特殊的PKS可以利用甘油的衍生物作為起始三碳單元合成,包括Bryostatin、FR901464、Thailanstatin、SIA7248、Tartrolon等化合物,但其具體的生物合成途徑及酶學(xué)機(jī)制一直停留在推測階段。

我室唐功利課題組多年來一直致力于FR901464的生物合成研究。最近,他們發(fā)現(xiàn)了聚酮天然產(chǎn)物中順式雙鍵形成的一種新機(jī)制:位于PKS內(nèi)部的一個TE功能域行使脫水酶(DH)的功能,催化了順式雙鍵的生成;位于TE功能域下游的KS可以選擇性將脫水之后的PKS鏈轉(zhuǎn)移到后續(xù)的ACP上,進(jìn)而進(jìn)行下一步的鏈延伸(J. Am. Chem. Soc.?2014,?136, 4488)。他們還通過體外生化系統(tǒng)解析了聚酮化合物生物合成中以甘油為起始單元,經(jīng)過獨特的α,b脫水、異構(gòu)成丙酮酸硫酯,進(jìn)而經(jīng)α-酮基還原成手性羥基的酶學(xué)機(jī)制;同時,通過體內(nèi)遺傳與體外生化相結(jié)合證實了Lankacidin A和Lankacidinol A也采用類似的機(jī)制形成NRPS/PKS的起始單元。這種獨特的聚酮三碳起始單元生成途徑的闡明為進(jìn)一步組合生物合成提供了新的選擇,在一定程度上也為基因組挖掘發(fā)現(xiàn)新的聚酮化合物提供了依據(jù)(Angew. Chem. Int. Ed.?2014,?53,?11315)。

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