10月11日，《Nature Communications》發(fā)表了中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室王婧研究員團隊和以色列希伯來大學Ehud Razin教授合作的最新研究成果“第二信使Ap4A在肥大細胞激活過程中多聚化靶向蛋白HINT1行使信號轉(zhuǎn)導功能”。這項工作首次報道了第二信使小分子Ap4A通過誘導靶蛋白HINT1 多聚化，參與過敏反應的分子作用機制。
圖1. 促進靶向蛋白HINT1發(fā)生多聚化的第二信使小分子—Ap4A
肥大細胞（Mast cell，MC）是由髓樣干細胞分化形成的一類血液白細胞。肥大細胞廣泛分布于生物體-環(huán)境界面，比如于皮膚、呼吸道等結締組織中的血管和毛細血管周圍，是發(fā)現(xiàn)外源物質(zhì)的“哨兵”細胞。而肥大細胞的病態(tài)激活，則是導致過敏反應發(fā)生的主要原因。當肥大細胞受過敏原激活后，細胞內(nèi)第二信使Ap4A（由4個磷酯鍵連接兩個腺苷所形成的小分子化合物），在30分鐘內(nèi)濃度快速上調(diào)5-10倍。Ap4A進而結合下游靶蛋白HINT1，解除HINT1對肥大細胞標志轉(zhuǎn)錄因子MITF的抑制作用，釋放MITF并激活包括細胞因子受體和多種蛋白酶的轉(zhuǎn)錄表達，促進過敏反應的發(fā)生。（Mol. Cell, 2013, 10;49(1):30-42; Immunity, 2004, 20(2):145-51；Mol. Cell, 2009, 12;34(5):603-11；Oncogene, 2017, 36(33):4732-4738）。Ap4A如何在分子水平識別HINT1，以及識別之后如何破壞HINT1-MITF相互作用是這個過程中的關鍵問題。
結合結構生物學，化學生物學和細胞生物學的多種研究方法，該研究小組首次發(fā)現(xiàn)在過敏反應中, 第二信使小分子Ap4A通過自身對稱的“腺苷”基團聚合靶向蛋白HINT1，由此屏蔽和MITF的識別界面，釋放MITF轉(zhuǎn)錄活性并促進過敏反應發(fā)生的調(diào)節(jié)機理。這種全新的“鏈型多聚”作用方式，突破了第二信使小分子依賴“構象變化”對靶蛋白進行調(diào)節(jié)的傳統(tǒng)認識，是信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)模式的一個重要觀念更新。
圖2. 肥大細胞過敏反應中第二信使Ap4A的調(diào)控機理
Ap4A，作為具有藥物活力的小分子，直接生理效應包括抗血栓形成、調(diào)節(jié)血管收縮，已經(jīng)作為一類眼藥水的輔助劑應用到臨床。通過從結構生物學，化學生物學角度理解小分子Ap4A與調(diào)節(jié)蛋白HINT1的相互作用方式，釋放肥大細胞標志轉(zhuǎn)錄因子MITF活性的分子機制，不僅可以深化對過敏反應中的調(diào)控機制的理解，還可以為哮喘等多種過敏疾病的治療提供新的思路和方法。
上海有機所助理研究員余競為該論文的第一作者，王婧研究員與以色列希伯來大學Ehud Razin教授為該論文的共同通訊作者。這項工作得到了上海有機所劉聰研究員、康經(jīng)武研究員，上海科技大學鐘桂生研究員等在電鏡分析，質(zhì)譜鑒定方面的大力支持。該研究得到了基金委、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）及上海市科委的項目資助。
參考資料：
1.??Yu J, Liu Z, Liang Y, Luo F, Zhang J, Tian C, Motzik A, Zheng M, Kang J, Zhong G, Liu C, Fang P, Guo M, Razin E, Wang J. Second Messenger Ap4A Polymerizes Target Protein HINT1 to Transduce Signals in FcεRI-activated Mast Cells. Nature communications 10, 4664 (2019).
附件下載：
