上海有機(jī)所交叉中心提出阿爾茨海默病治療新策略
晚發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）是 65 歲以上人群中最常見的癡呆類型?，F(xiàn)有研究表明，晚發(fā)性阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)高度集中于小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)基因中，這意味著小膠質(zhì)細(xì)胞在該病發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，但各類小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因間的關(guān)聯(lián)，目前尚未明確。INPP5D 基因位點(diǎn)是晚發(fā)性阿爾茨海默病最常見的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，但其在小膠質(zhì)細(xì)胞中的具體功能與作用機(jī)制，長期以來缺乏清晰闡釋。受體相互作用絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶 1（簡稱 RIPK1），是介導(dǎo)細(xì)胞死亡和神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵分子。但對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞中調(diào)控 RIPK1 激活穩(wěn)態(tài)的核心機(jī)制，此前仍不明確。
2026 年 2 月 2 日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心主任袁鈞瑛院士團(tuán)隊(duì)在國際頂尖免疫學(xué)期刊Immunity在線發(fā)表了題為“Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse pro-inflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors”的研究論文，首次揭示了 INPP5D 作為小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)控 RIPK1 介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，影響衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾?。òò柎暮Ｄ?- 肌萎縮側(cè)索硬化癥共病）發(fā)生發(fā)展的全新機(jī)制。這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅為解析阿爾茨海默病與 ALS 的共病機(jī)制提供了全新視角，更為這類難治性神經(jīng)退行性疾病的干預(yù)策略開發(fā)指明了新方向。
研究團(tuán)隊(duì)通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)，INPP5D 可借助自身的 SH2 結(jié)構(gòu)域與 RIPK1 直接結(jié)合，從而有效抑制 RIPK1 過度激活，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞中 INPP5D 缺失時(shí)，RIPK1 會(huì)發(fā)生異常激活，進(jìn)而觸發(fā)連鎖有害反應(yīng)：一方面導(dǎo)致炎癥因子、補(bǔ)體因子及氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生失控，引發(fā)過度神經(jīng)炎癥；另一方面會(huì)異常開啟多種阿爾茨海默病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因，推動(dòng)疾病進(jìn)程。
尤為關(guān)鍵的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RIPK1調(diào)控的轉(zhuǎn)錄譜存在阿爾茨海默病患者腦內(nèi)特定小膠質(zhì)細(xì)胞亞型中，證實(shí)了該機(jī)制的臨床相關(guān)性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞中 INPP5D 的缺失，會(huì)通過 “非細(xì)胞自主” 方式（即功能異常的免疫細(xì)胞影響健康神經(jīng)元），在衰老過程中逐步誘發(fā)神經(jīng)元 TDP-43 蛋白病理改變、神經(jīng)元死亡，最終導(dǎo)致機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能障礙。而通過抑制 RIPK1 激酶活性，可顯著緩解神經(jīng)炎癥、改善神經(jīng)元病理損傷及相關(guān)行為缺陷。
這一系列結(jié)果明確了 RIPK1 在阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥中的核心驅(qū)動(dòng)作用，同時(shí)也闡明了 INPP5D 的核心功能 —— 它如同細(xì)胞內(nèi)的 “精密調(diào)諧器”，通過精準(zhǔn)調(diào)控 RIPK1 介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，深刻影響衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展軌跡，為阿爾茨海默病與 ALS 等疾病的共病機(jī)制提供了關(guān)鍵解釋。
圖1.?INPP5D通過RIPK1調(diào)控神經(jīng)炎癥及其在神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制模型
據(jù)悉，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心主任袁鈞瑛院士為該論文通訊作者，中心博士后解醒醒為第一作者。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心周界文研究員、王文元研究員、何凱雯研究員、鄒呈雨研究員，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)申勇教授，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院朱炳研究員等在研究中提供了重要支持與幫助。
原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00036-1
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