上海有機(jī)所交叉中心揭示阿爾茨海默病早期藍(lán)斑神經(jīng)活動(dòng)異常介導(dǎo)睡眠障礙機(jī)制
阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer’s Disease, AD）是最為廣泛的神經(jīng)退行性疾病之一。近年來(lái)，睡眠-覺(jué)醒節(jié)律紊亂被認(rèn)為是AD早期的重要生物學(xué)標(biāo)志與病理風(fēng)險(xiǎn)因素之一，遠(yuǎn)早于認(rèn)知障礙的出現(xiàn)。然而，其背后的關(guān)鍵腦區(qū)與背后的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚，限制了早期干預(yù)策略的開發(fā)。
近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心何凱雯課題組在《Alzheimer's & Dementia》期刊發(fā)表了題為“Impaired adrenergic regulation of Kv channels underlies LC hyperactivity and early-onset sleep disruption in AD-like amyloidogenic mice”的研究論文，系統(tǒng)揭示了AD早期睡眠障礙的潛在機(jī)制。
該研究團(tuán)隊(duì)利用5xFAD轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型，通過(guò)睡眠監(jiān)測(cè)、全細(xì)胞膜片鉗、藥理學(xué)調(diào)控等多種技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)早在2月齡5xFAD小鼠即出現(xiàn)暗周期特異性覺(jué)醒過(guò)度及腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換能力下降。機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑（Locus Coeruleus, LC）神經(jīng)元出現(xiàn)暗周期時(shí)相特異性自發(fā)放電頻率升高，其底層機(jī)制是Aβ寡聚體干擾了負(fù)責(zé)維持藍(lán)斑神經(jīng)元正?；顒?dòng)水平的α2A型去甲腎上腺素受體功能，使其對(duì)兩種負(fù)責(zé)神經(jīng)元活性“剎車”作用的電壓門控鉀離子通道4（Voltage gated potassium channel 4, Kv4）與電壓門控鉀離子通道7（Voltage gated potassium channel 4, Kv7）的正常調(diào)節(jié)失靈，進(jìn)一步導(dǎo)致了藍(lán)斑神經(jīng)元興奮性在暗周期異常升高。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究顯示，通過(guò)藥理學(xué)手段激活α2A型去甲腎上腺素受體或增強(qiáng)Kv7通道功能，可有效恢復(fù)藍(lán)斑神經(jīng)元正常電活動(dòng)，并顯著改善AD小鼠的睡眠-覺(jué)醒節(jié)律至正常水平。
圖1. 阿爾茨海默病早期睡眠障礙機(jī)制的工作模型
該研究不僅揭示了AD早期睡眠障礙的關(guān)鍵異常腦區(qū)與潛在機(jī)制，也提示α2A型去甲腎上腺素受體與Kv7通道可作為早期干預(yù)的潛在治療靶點(diǎn)，為開發(fā)針對(duì)AD早期睡眠癥狀的精準(zhǔn)治療策略提供了新思路。
論文第一作者為中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心博士畢業(yè)生張意慈，何凱雯研究員為通訊作者。研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委、臨港實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.71127
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