中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王曉明課題組致力于研究多金屬物種參與的反應(yīng)體系，包括通過金屬間電子傳遞、基團(tuán)轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化過程和探究內(nèi)在規(guī)律、仿酶的雙多核金屬催化劑的開發(fā)和金屬團(tuán)簇催化等。近日，受到前人關(guān)于SmI2單電子轉(zhuǎn)移至酰胺實(shí)現(xiàn)其活化以及金屬添加劑可以顯著提高SmI2介導(dǎo)的反應(yīng)效率的啟發(fā)，王曉明團(tuán)隊(duì)采用SmI2/Sm混合體系與金屬添加劑[Pd(PPh3)4]結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了酰胺與芳基硼酸酯的直接脫氧芳基化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202104359）。該方法操作簡(jiǎn)單且所需條件溫和，以中等至良好的收率合成了一系列具有潛在生物活性的二芳基甲胺類化合物。相關(guān)工作同時(shí)申請(qǐng)了中國發(fā)明專利。
酰胺是有機(jī)化學(xué)中常見的官能團(tuán)之一，在精細(xì)化工、農(nóng)業(yè)化學(xué)和制藥工業(yè)等相關(guān)的化合物中普遍存在。由于C-N鍵的共振穩(wěn)定效應(yīng)，酰胺羰基碳的親電性較弱，使得酰胺結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，其轉(zhuǎn)化往往需要一些苛刻的條件。同時(shí)，酰胺是一類尚未被充分利用的含氮化合物，通過脫氧形成C-C鍵將其轉(zhuǎn)化為合成上重要的胺是合成化學(xué)家長期的目標(biāo)之一，也是一個(gè)挑戰(zhàn)性的研究課題。近些年來，國內(nèi)外多個(gè)課題組，包括黃培強(qiáng)教授、Dixon教授、Sato/Chida教授等采用三氟甲磺酸酐活化、過渡金屬催化的選擇性還原等策略實(shí)現(xiàn)了酰胺的活化和脫氧轉(zhuǎn)化，在該領(lǐng)域做出了突出的貢獻(xiàn)。
基于前人在挑戰(zhàn)性的酰胺脫氧官能團(tuán)化和單電子轉(zhuǎn)移活化酰胺的工作，王曉明團(tuán)隊(duì)通過將電子轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)活化和1,2-硼遷移融合，實(shí)現(xiàn)了芳基酰胺和芳基硼試劑的脫氧交叉偶聯(lián)，可以便利地合成一系列具有潛在生物活性的二芳基甲胺化合物。該反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)單和官能團(tuán)兼容性良好等優(yōu)勢(shì)，在酰胺直接脫氧合成胺的領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。
除了對(duì)芳基硼試劑和芳基酰胺底物的范圍進(jìn)行了考察之外，作者還將該方法應(yīng)用于一些藥物分子的轉(zhuǎn)化和合成中。如二級(jí)胺Norquetiapine和Desloratadine衍生的酰胺和一些含苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的藥物分子都可以應(yīng)用于該反應(yīng)，以中等到良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。從苯甲酰胺類化合物出發(fā)，該方法也可以直接合成一些包含有二芳基甲胺結(jié)構(gòu)的藥物分子，如Buclizine、Mecilizine和Cinnarizine等。另外，廉價(jià)易得的釤粉與二碘甲烷反應(yīng)可現(xiàn)場(chǎng)制備所需要的SmI2/Sm混合液，并且可實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模的反應(yīng)。這些工作進(jìn)一步說明所發(fā)展的方法的實(shí)用性和應(yīng)用價(jià)值?；谝恍┪墨I(xiàn)報(bào)道和本工作的結(jié)果，作者初步認(rèn)為金屬鹽添加劑是通過介導(dǎo)SmI2/Sm體系向酰胺的電子轉(zhuǎn)移提高了SmI2的活性，從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，大幅提高產(chǎn)率。深入的機(jī)理研究有待于進(jìn)一步開展。
該工作的第一作者是上海有機(jī)所2019級(jí)碩士生焦繼文，王曉明為通訊作者。感謝國家自然科學(xué)基金委、上海市浦江人才計(jì)劃、上海有機(jī)所以及金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
圖 酰胺直接脫氧芳基化反應(yīng)及其設(shè)計(jì)思路
