
上海有機所在低溫鎳催化不對稱碳氮偶聯(lián)化學方面取得進展
近期,中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室施世良課題組利用自主研發(fā)的ANIPE類手性氮雜環(huán)卡賓(NHC)配體實現(xiàn)了首例低溫(最低達零下50℃)不對稱Csp2-N偶聯(lián)反應(yīng),發(fā)展了鎳催化芳基氯和大位阻二級胺的C-N偶聯(lián)動力學拆分反應(yīng) (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 10.1002/anie.202103803, 見圖1)。此研究突破了C-N偶聯(lián)這一歷史悠久且重要反應(yīng)在溫度上的長期限制,為手性胺類化合物的合成提供了新方法,進一步豐富了金屬催化的不對稱偶聯(lián)化學,也為手性配體設(shè)計提供了新思路,有望用于其他挑戰(zhàn)性的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)。
芳胺結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、材料與生物活性分子中,過渡金屬催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建芳胺的重要方法。在過去的幾十年中,通過多代配體的設(shè)計和發(fā)展,金屬催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)得到了長足的進展,已成為制藥公司最常用的反應(yīng)之一。但是目前該反應(yīng)一般需要加熱促進反應(yīng)進行,低溫(< 0 ℃) C-N偶聯(lián)反應(yīng)一直未能有效實現(xiàn)。因而,低溫C-N偶聯(lián)反應(yīng)可用來檢驗新配體的催化能力,同時低溫條件有利于提高反應(yīng)的官能團兼容性、立體控制效果以及進行機理研究等。更重要的是,發(fā)展低溫C-N偶聯(lián)的策略將可能用于解決偶聯(lián)化學中長期存在的其他挑戰(zhàn)性問題。低溫C-N偶聯(lián)反應(yīng)的難點在于催化反應(yīng)基元步驟間的內(nèi)在矛盾,這也是金屬催化偶聯(lián)化學的共同瓶頸。一般而言,富電配體需要有足夠小的位阻去促進氧化加成和轉(zhuǎn)金屬過程 (尤其是在大位阻底物的情況下),而大位阻的配體有利金屬與配體的單配位和還原消除過程,這種矛盾的存在導致傳統(tǒng)的剛性配體難于同時滿足要求。另外,由于缺乏能同時控制活性和選擇性的配體,用于合成手性胺類化合物的不對稱C-N偶聯(lián)反應(yīng)鮮有報道。綜上,發(fā)展新配體和新策略來同時促進C-N偶聯(lián)反應(yīng)的三個基元步驟,實現(xiàn)對映選擇性的高效控制具有重要的研究意義。
施世良團隊一直致力于發(fā)展新型優(yōu)勢手性氮雜環(huán)卡賓配體,報道了ANIPE和SIPE系列新型大位阻靈活C2對稱手性NHC配體 (專利號: WO 2019/096209 A1),并應(yīng)用于銅催化1-烯烴不對稱氫硼化反應(yīng)(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1376)、鎳催化烯烴氫芳基化反應(yīng) (氫吡啶化:J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5628; 氫多氟芳基化:Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 131, 13567; 氫吡啶酮化:Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1125)以及醇和炔烴的氫轉(zhuǎn)移途徑碳碳成鍵反應(yīng) (ACS Catal. 2019, 9, 1; Chin. J. Chem. 2020, 38, 1035)。他們實現(xiàn)了首例高對映選擇性的金屬卡賓催化的不對稱Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14938)、鎳卡賓催化的酮和芳基硼酸酯的快速不對稱加成反應(yīng) (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5262)以及醛的不對稱芳基化和烯基化反應(yīng) (CCS Chem. 2021, 10.31635/ccschem.021.202101001)。
在本研究中,他們利用ANIPE配體的強給電和大位阻特點分別促進氧化加成和還原消除,通過配體上手性苯胺片段的多處單鍵旋轉(zhuǎn)帶來的配體靈活性滿足了催化反應(yīng)不同階段的不同位阻需求,實現(xiàn)配體與反應(yīng)底物的動態(tài)契合,達到三個基元步驟的有利平衡,首次實現(xiàn)了低溫Csp2-N偶聯(lián)反應(yīng)。另外,配體的C2對稱性和動態(tài)契合帶來了優(yōu)秀的對映選擇性控制,實現(xiàn)了高效的動力學拆分,選擇性因子S最高超過300。同時,該研究合作者浙江大學洪鑫課題組通過理論計算,對配體的動態(tài)契合過程、反應(yīng)的高效性與對映選擇性控制進行了驗證、支持和深入解釋。

圖1 低溫鎳催化不對稱碳氮偶聯(lián)反應(yīng)
上述研究得到國家自然科學基金委、中國科學院、上海有機所以及金屬有機化學國家重點實驗室的大力資助。
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