中科院天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室何智濤課題組致力于新穎有機(jī)合成方法的發(fā)展、生物活性分子合成及新藥開發(fā)等領(lǐng)域。近期，該課題組在
J. Am. Chem. Soc.上在線發(fā)表了題為“Stereodivergent Synthesis of Tertiary Fluoride-Tethered Allenes via Copper and Palladium Dual Catalysis”的研究論文（
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03157）。該工作突破了傳統(tǒng)局限于含多點(diǎn)手性中心的片段的立體發(fā)散性合成思路，通過利用Cu/Pd雙金屬催化共軛烯炔的非對(duì)映選擇性的氫官能團(tuán)化策略，實(shí)現(xiàn)了一系列兼具點(diǎn)手性和軸手性的片段的立體發(fā)散性合成。進(jìn)一步基于立體發(fā)散性合成思路，再次將聯(lián)烯產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到所有四個(gè)氟代氫化呋喃環(huán)骨架，驗(yàn)證了該合成方法的可能應(yīng)用價(jià)值。
手性對(duì)于藥物分子的活性往往具有極大的影響。因此，發(fā)展新的合成方法實(shí)現(xiàn)同時(shí)具有多個(gè)手性中心片段的全部立體異構(gòu)體的獲取是一個(gè)具有重要科學(xué)研究?jī)r(jià)值的領(lǐng)域和難題。而雙催化體系的協(xié)同控制策略已被證明是一種簡(jiǎn)單有效的解決思路。目前，已報(bào)道的利用雙催化的協(xié)同控制策略來進(jìn)行化合物的立體發(fā)散性合成，都是集中于含有點(diǎn)手性中心片段的構(gòu)建。而對(duì)于含有其它手性類型的骨架的立體發(fā)散性合成尚未有探索，以及相關(guān)的合成應(yīng)用亦未見報(bào)道。另一方面，聯(lián)烯是一類具有1,2-累積烯烴結(jié)構(gòu)的化合物。由于聯(lián)烯獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，其在有機(jī)合成，藥物化學(xué)和材料化學(xué)等方面的應(yīng)用都非常廣泛。因此發(fā)展簡(jiǎn)單高效的合成軸手性聯(lián)烯的方法是化學(xué)家們一直所追求的目標(biāo)。此外，全取代的含氟手性中心的構(gòu)建在新藥開發(fā)或生物活性分子的制備及評(píng)價(jià)中占有重要地位，但其構(gòu)建往往是一類非常具有挑戰(zhàn)性的難點(diǎn)。因此，發(fā)展高效的不對(duì)稱催化的方法來構(gòu)建叔氟手性中心，也是亟待解決的科學(xué)問題。
何智濤團(tuán)隊(duì)以α-氟代酯和共軛烯炔作為原料，通過手性銅催化劑來選擇性地控制親核試劑α-氟代酯的立體構(gòu)型，同時(shí)利用鈀催化共軛烯炔的不對(duì)稱氫金屬化獲得親電性烯丙基鈀物種，緊接著發(fā)生二者的立體選擇性偶聯(lián)，從而可以合成同時(shí)具備中心手性和軸手性的骨架片段。該方法可以在溫和的條件下構(gòu)建出一系列含有三級(jí)氟立體中心的手性聯(lián)烯骨架，對(duì)映選擇性一般都高達(dá)99%以上。通過改變兩種手性催化劑的絕對(duì)構(gòu)型，可以方便地制備出產(chǎn)物所有的四個(gè)立體異構(gòu)體，均能獲得優(yōu)異的產(chǎn)率和選擇性。此外，利用“軸到點(diǎn)的手性轉(zhuǎn)移”策略，上述反應(yīng)產(chǎn)物能夠方便地轉(zhuǎn)化得到氟代的氫化呋喃環(huán)片段，而其也存于很多的生物活性分子的骨架結(jié)構(gòu)中，比如抗HCV病毒藥物索非布韋。特別是，從四個(gè)手性聯(lián)烯產(chǎn)物出發(fā)，可以構(gòu)建出所有對(duì)應(yīng)的四個(gè)氟代氫化呋喃環(huán)骨架，從而實(shí)現(xiàn)立體發(fā)散性的“軸到點(diǎn)的手性轉(zhuǎn)移”，體現(xiàn)出該方法的應(yīng)用潛力。
圖 合成策略設(shè)計(jì)及反應(yīng)轉(zhuǎn)化應(yīng)用
上述工作主要由博士研究生楊少倩和科研助理王逸凡完成。該研究得到了林國(guó)強(qiáng)院士課題組的大力支持。感謝國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中科院、上海有機(jī)所以及天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
