
上海有機所在甾體天然產(chǎn)物Cyclocitrinol的合成中取得進展
近年來許多具有重排骨架結(jié)構(gòu)的甾體天然產(chǎn)物被相繼發(fā)現(xiàn),因其化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎獨特以及對其潛在生理活性研究的需求使越來越多的有機合成化學(xué)家逐漸關(guān)注這類甾體分子的合成研究。天然產(chǎn)物Cyclocitrinols是從橘青霉真菌的次級代謝產(chǎn)物中分離得到的一類A/B環(huán)為[4.4.1]-橋環(huán)結(jié)構(gòu)的C25甾體天然產(chǎn)物(其中C1-C10位具有橋頭雙鍵),具有在低濃度下刺激環(huán)腺苷酸(cAMP)產(chǎn)生等重要生物活性,深入研究此類天然產(chǎn)物的構(gòu)效關(guān)系對于理解神經(jīng)細胞的再生機制和探索神經(jīng)受損相關(guān)病癥的治療方法具有重要意義。Cyclocitrinol所具有的獨特雙環(huán)[4.4.1] A/B環(huán)系結(jié)構(gòu)對化學(xué)合成提出了相當大的挑戰(zhàn),目前僅南方科技大學(xué)李創(chuàng)闖課題組以維生素D2降解的合成砌塊為原料,通過線性18步反應(yīng)完成了該分子的首次全合成(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365)。
基于Cyclocitrinol分子核心骨架結(jié)構(gòu)可能的生源合成假說(J. Braz. Chem. Soc. 2005, 16, 1342),中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機合成化學(xué)院重點實驗室桂敬漢課題組近期完成了Cyclocitrinol的高效仿生合成(J. Am. Chem. Soc. 2018,DOI: 10.1021/jacs.8b06444)。他們以廉價易得的孕烯醇酮(Pregnenolone,¥2000/Kg)為原料,首先通過4步反應(yīng)實現(xiàn)了C19-甲基的選擇性氧化;隨后通過仿生串聯(lián)重排反應(yīng)(biomimetic cascade rearrangement)高效構(gòu)建天然產(chǎn)物中的雙環(huán)[4.4.1] A/B環(huán)系骨架,以共計9步反應(yīng)實現(xiàn)了天然產(chǎn)物Cyclocitrinol骨架的克級規(guī)模制備;最終,通過烯基負離子片段對甲基酮的立體選擇性加成反應(yīng)完成了Cyclocitrinol的合成。他們所發(fā)展的合成路線不僅可以實現(xiàn)Cyclocitrinol的簡潔、可放大合成(從孕烯醇酮出發(fā)總計10步反應(yīng)),同時為Cyclocitrinol可能的生源合成假設(shè)提供了實驗支持。
該研究工作得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(B類)、國家自然科學(xué)基金面上項目等資助。

圖:10步合成Cyclocitrinol
附件下載:

