
美國加州大學(xué)洛杉磯分校與上海有機(jī)所合作在天然產(chǎn)物來源的新型除草劑研究方面取得重要進(jìn)展
活性天然產(chǎn)物能夠抑制細(xì)胞活動中的特定靶點,在過去一個世紀(jì)中常常被作為醫(yī)藥健康和農(nóng)藥研發(fā)(如殺蟲劑、抗菌劑、除草劑及植物生長調(diào)節(jié)劑)的先導(dǎo)分子。雜草抗性問題是威脅糧食作物生產(chǎn)的重要問題之一,基于環(huán)境保護(hù)和農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的要求,大力研究和發(fā)展天然產(chǎn)物來源的除草劑是必要的。除草劑不僅要考慮如何更有效地殺滅雜草,更要以適應(yīng)環(huán)境、安全無公害為出發(fā)點,做到作用機(jī)理獨特,選擇性強(qiáng),對環(huán)境和人類安全。
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點實驗室的周佳海課題組近年來一直致力于天然產(chǎn)物生物合成的結(jié)構(gòu)酶學(xué)研究,其在前期工作中揭示了真核非核糖體肽大環(huán)環(huán)化的結(jié)構(gòu)機(jī)制(Nat Chem Biol, 2016, 12:1001-1003),闡明了聚酮合酶負(fù)責(zé)延伸單元識別的酰基轉(zhuǎn)移酶底物識別機(jī)制(Angew Chem Int Ed, 2018,57:5823-5827)。近期,周佳海課題組與美國加州大學(xué)洛杉磯分校的Yi Tang以及Steven Jacobsen課題組合作,以抗性基因為導(dǎo)向的基因組挖掘技術(shù)成功發(fā)現(xiàn)了一種新型天然產(chǎn)物除草劑aspterric acid (AA),AA通過靶向植物支鏈氨基酸合成途徑(BCAA)中的二羥酸脫水酶(DHAD)而抑制植物的生長。該研究首次解析了DHAD全酶的結(jié)構(gòu),并利用計算化學(xué)闡明了AA與酶活性中心的結(jié)合機(jī)制,揭示了新型除草劑產(chǎn)生效能的分子機(jī)制。同時,利用產(chǎn)生菌自身的鄰近AA生物合成基因簇的抗性基因astD(其編碼蛋白與DHAD具有60%的同源性),成功構(gòu)建了具有AA耐受性的astD轉(zhuǎn)基因作物。AA抗性基因astD轉(zhuǎn)基因植株的成功構(gòu)建,預(yù)示了AA作為新型除草劑的廣闊應(yīng)用前景。該工作為探索農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中開發(fā)新型除草劑提供了范例。相關(guān)工作于2018年7月11日在線發(fā)表在《自然》上(https://www.nature.com/articles/s41586-018-0319-4)。
圖一、植物支鏈氨基酸合成途徑中三種廣譜除草劑靶點以及其中的二羥酸脫水酶(DHAD)的晶體和晶體結(jié)構(gòu)圖片
本工作中的DHAD蛋白是一個含有二鐵二硫簇的金屬蛋白酶,在普通條件下純化很容易發(fā)生氧化導(dǎo)致二鐵二硫的丟失,周佳海課題組利用手套箱環(huán)境下的定制蛋白質(zhì)純化與結(jié)晶系統(tǒng)克服了這一困難,最終得到了高分辨率的含二鐵二硫簇的擬南芥DHAD晶體結(jié)構(gòu)。
Yi Tang課題組的博士生Yan Yan、Steven Jacobsen課題組的博士后Qikun Liu和周佳海課題組的碩士生臧鑫(上海有機(jī)所與上海師范大學(xué)聯(lián)合招收的研究生)并列論文第一作者。這一工作得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(B類)的資助,晶體衍射數(shù)據(jù)是在上海光源BL19U光束線站上收集。
附件下載:

