
從制冷劑到氟化試劑:上海有機(jī)所在鈀催化芳基二氟甲基化反應(yīng)方面取得重大突破
含氟有機(jī)化合物由于氟原子的獨(dú)特性質(zhì),在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料領(lǐng)域中具有十分廣泛而重要的應(yīng)用。近年來(lái),發(fā)展與之相關(guān)的高效引氟方法和手段,受到了合成化學(xué)家們的高度關(guān)注。盡管在過(guò)去的十年中,大量高效、新穎的氟化方法和反應(yīng)相繼被報(bào)道,但大多使用的是商品化的“明星”氟化試劑,通常價(jià)格昂貴,而對(duì)于大量存在的含氟工業(yè)原料小分子氟烷烴的高效轉(zhuǎn)化卻鮮有報(bào)道。這些小分子氟烷烴具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、廉價(jià)易得的特點(diǎn),但是由于缺乏靈活多樣的可轉(zhuǎn)化位點(diǎn)以及相對(duì)惰性的反應(yīng)性,造成其除了單一工業(yè)用途之外,很少有其它高效轉(zhuǎn)化手段。最近,中國(guó)科學(xué)院上海有化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的張新剛研究團(tuán)隊(duì)首次成功實(shí)現(xiàn)了利用廉價(jià)工業(yè)原料一氯二氟甲烷(ClCF2H)對(duì)芳香化合物的二氟甲基化過(guò)程(Nature Chemistry, 2017, DOI: 10.1038/NCHEM.2746;論文鏈接)(圖一 b)。該工作由團(tuán)隊(duì)成員馮璋博士、閔巧橋、付夏平共同完成。
二氟甲基(CF2H)通常被認(rèn)為是羥基和巰基的生物電子等排體,選擇性向生物活性分子的芳環(huán)中引入二氟甲基可以顯著提高它們的生物代謝穩(wěn)定性和口服生物利用度等,因此對(duì)生物活性分子二氟甲基化已成為改造其生物活性的一種有效手段,但已有的方法均使用經(jīng)多步合成、價(jià)格昂貴的二氟甲基化試劑。ClCF2H(簡(jiǎn)稱R22)曾經(jīng)是應(yīng)用量最大、應(yīng)用范圍最廣的一類傳統(tǒng)制冷劑,近年來(lái),由于國(guó)際環(huán)保政策調(diào)整,R22作為制冷劑的用量逐年減少,為了開(kāi)發(fā)R22的新用途,化學(xué)家開(kāi)展了大量的研究工作。目前,R22作為重要、大宗、廉價(jià)氟化工原料(8-10元/千克)主要用于制備如特氟龍(Teflon)、聚偏氟乙烯(PVDF)等含氟聚合物,而從原子、步驟經(jīng)濟(jì)性和成本效率角度,R22更是一種理想的二氟甲基化試劑,但是到目前為止,利用R22直接對(duì)芳香化合物進(jìn)行二氟甲基化仍然是個(gè)挑戰(zhàn),一直沒(méi)有實(shí)現(xiàn)。

圖一、ClCF2H的化學(xué)轉(zhuǎn)化
張新剛研究團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期研究過(guò)渡金屬催化下氟烷基化反應(yīng)的基礎(chǔ)上(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4506; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669),首次發(fā)現(xiàn)了鈀催化下經(jīng)歷二氟卡賓途徑的溴二氟乙酸乙酯對(duì)芳基硼酸的二氟甲基化反應(yīng) (Org. Lett. 2016, 18, 44)。盡管二氟卡賓的金屬絡(luò)合物已經(jīng)被分離,但是利用二氟卡賓金屬中間體進(jìn)行催化的反應(yīng)仍存在很大挑戰(zhàn)。受到上述工作啟發(fā),他們采用過(guò)渡金屬二氟卡賓催化策略,在鈀催化下首次成功實(shí)現(xiàn)了ClCF2H對(duì)(雜)芳基硼化合物的二氟甲基化,為ClCF2H的高效轉(zhuǎn)化提供了新的模式(圖一b)。該反應(yīng)具有以下優(yōu)點(diǎn):1)反應(yīng)高效簡(jiǎn)潔、底物普適性廣;2)氟化試劑成本低廉;3)官能團(tuán)兼容性優(yōu)秀,含氮雜環(huán)、復(fù)雜生物活性分子均適用。同時(shí),該反應(yīng)還可以對(duì)生物活性分子代謝位點(diǎn)進(jìn)行后期氟修飾,即使是克量級(jí)反應(yīng)也可以取得良好收率,從而為藥物研發(fā)提供了高效簡(jiǎn)便的方法(圖二)。目前,對(duì)于催化劑使用量的降低以及對(duì)該反應(yīng)機(jī)理和相關(guān)反應(yīng)的深入研究正在進(jìn)行之中。

圖二、ClCF2H對(duì)生物活性分子的后期氟修飾
上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類)、中科院上海有機(jī)所及中科院有機(jī)氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
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