上海有機所在免疫抑制劑的高效合成中取得新進展
Dalesconol A和B是南京大學譚仁祥教授從螳螂腸道真菌Daldinia Eschscholzii中首先分離出來的、具有強免疫抑制作用的聚酮類天然產(chǎn)物，在抑制小鼠脾細胞增殖中表現(xiàn)出與環(huán)孢素A相當?shù)目姑庖呋钚?，而且Dalesconol A和B的細胞毒性則更小。有趣的是天然的Dalesconol A和B均為兩個對映異構體的非消旋混合物，初步生物活性測試表明天然的混合物比光學純的對映異構體具有更強的抗免疫活性。從分子結構上看，Dalesconol A和B均具有一個獨特的含有七個不同大小稠環(huán)和兩個手性中心（其中一個為手性季碳）的高密度碳骨架，合成挑戰(zhàn)性大。由于它們獨特的生理活性和結構特征，國際上許多研究小組展開了對Dalesconol A和B的合成研究。在本報道之前，僅有一例關于Dalesconol A和B的消旋合成，路線冗長，而且產(chǎn)率低。
中科院上海有機化學研究所生命有機國家重點實驗室湯文軍課題組一直致力于發(fā)展高效的不對稱偶聯(lián)方法學并應用于手性天然產(chǎn)物和藥物的綠色合成。兩年前，課題組發(fā)展了分子內兩芳基間的不對稱去芳構偶聯(lián), 實現(xiàn)了對含有手性季碳中心的菲酮類三環(huán)結構的高效不對稱構筑（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3033-3037），并完成了對一些甾體和萜類分子或中間體的簡潔合成。最近，趙國慶博士、徐廣慶博士和錢超利用不對稱去芳構偶聯(lián)為主要合成策略僅用九步高效完成了對Dalesconol A和B 的首次不對稱合成，總產(chǎn)率高達11%. 其中關鍵步驟包括：利用課題組自主研發(fā)的手性AntPhos為配體的鈀催化不對稱去芳構環(huán)化-動力學拆分串聯(lián)高效構建含手性季碳多環(huán)結構、大位阻Stille偶聯(lián)、DDQ氧化高效構筑分子不飽和度以及一鍋法炔烴水解-Michael加成環(huán)化。此項研究成果將積極推動新型免疫抑制劑的研究和發(fā)展（J. Am. Chem. Soc. 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b00783；論文鏈接）。
該研究工作得到國家自然科學基金委、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）、中國科學院和生命有機國家重點實驗室的大力資助。
圖一：(+)-Dalesconol A 的高效不對稱合成
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