
2025年9月22日,生命過程小分子調(diào)控全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李序文團(tuán)隊(duì)聯(lián)合煙臺(tái)新藥創(chuàng)制山東省實(shí)驗(yàn)室郭躍偉團(tuán)隊(duì)、海軍軍醫(yī)大學(xué)張衛(wèi)東團(tuán)隊(duì)和上海中醫(yī)藥大學(xué)劉三宏團(tuán)隊(duì),在國際知名學(xué)術(shù)期刊Journal of the American Chemical Society在線發(fā)表題為“Marine Natural Product Chagosendine C Induces Cuproptosis in Colorectal Cancer Cells by Targeting FDX1”的最新研究成果,并被選為封面文章。通過對(duì)海洋天然產(chǎn)物庫的篩選,團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了天然的銅配位二聚體生物堿Chagosendine C(CHC)具有較強(qiáng)抗腫瘤活性,并通過合成化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等多學(xué)科交叉,系統(tǒng)闡述了CHC靶向FDX1蛋白誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞銅依賴性死亡的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn),為克服結(jié)直腸癌耐藥性提供了新策略。

近年來,結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病率和死亡率持續(xù)攀升,已成為醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)領(lǐng)域。由于早期缺乏特異性臨床癥狀,約25%的患者初診時(shí)已處于晚期,且治療后約50%-60%的患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致其總體死亡率居高不下。盡管當(dāng)前分子靶向治療和免疫治療取得了一定進(jìn)展,但由于耐藥性或復(fù)發(fā)的發(fā)生,其臨床療效仍有限。這些挑戰(zhàn)凸顯了亟需深入理解CRC進(jìn)展的分子機(jī)制,并確定新的治療靶點(diǎn),以開發(fā)更有效的治療策略。
銅作為人體必需的微量元素,在多種關(guān)鍵生物過程中發(fā)揮核心作用,其生理功能的正常發(fā)揮依賴于細(xì)胞內(nèi)銅離子水平的精準(zhǔn)調(diào)控。一旦細(xì)胞內(nèi)銅濃度超過進(jìn)化保守的閾值,便會(huì)干擾細(xì)胞代謝,導(dǎo)致三羧酸循環(huán)中脂?;傅鞍椎漠惓>奂约拌F硫簇蛋白的丟失,最終誘發(fā)一種新型的銅依賴性細(xì)胞死亡(銅死亡)。這一非凋亡性細(xì)胞死亡機(jī)制的發(fā)現(xiàn),為殺傷腫瘤細(xì)胞、克服耐藥性提供了全新思路,有望成為結(jié)直腸癌治療的有效策略。
海洋天然產(chǎn)物以其結(jié)構(gòu)多樣性和獨(dú)特化學(xué)性質(zhì),已成為新藥研發(fā)的重要寶庫,尤其在抗癌藥物發(fā)現(xiàn)方面展現(xiàn)出巨大潛力。從海洋天然產(chǎn)物中篩選出CHC,這是一種天然形成的銅配位二聚體生物堿(Naamidine J, NJ),具有良好的抗結(jié)直腸癌活性。本研究中,研究人員合成了CHC及其類似物,即NJ與鎳、鈷、鋅離子配位的復(fù)合物Co(NJ)2、 Ni(NJ)2, 和Zn(NJ)2, 并解決了金屬離子絡(luò)合物樣品純化和表征的難題,為后續(xù)生物活性對(duì)比研究奠定了基礎(chǔ)。
體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),CHC能顯著抑制HCT116和RKO兩種結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖,阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡;值得注意的是,它對(duì)奧沙利鉑耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞同樣具有殺傷作用。在動(dòng)物模型中,CHC也有效抑制了小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)。深入的機(jī)制研究表明,CHC通過靶向作用于FDX1蛋白,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)銅離子與活性氧(ROS)水平顯著升高,從而觸發(fā)細(xì)胞死亡。
上海藥物所碩士研究生陶曉玉(現(xiàn)上海中醫(yī)藥大學(xué)博士生),上海中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生王紅茹、副研究員王群,和上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心王成稷為論文共同第一作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)張衛(wèi)東教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)劉三宏研究員、上海藥物所李序文研究員、煙臺(tái)新藥創(chuàng)制山東省實(shí)驗(yàn)室郭躍偉研究員為本文共同通訊作者。該工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院B類先導(dǎo)專項(xiàng)、生命過程小分子調(diào)控全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、山東省海洋服務(wù)業(yè)重點(diǎn)項(xiàng)目、山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、山東省泰山學(xué)者工程和煙臺(tái)市科技創(chuàng)新與發(fā)展計(jì)劃基礎(chǔ)研究項(xiàng)目等資助。
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