2025年5月16日，由中國科學(xué)院上海藥物研究所、煙臺新藥創(chuàng)制山東省實(shí)驗(yàn)室和煙臺藥物研究所聯(lián)合申報(bào)的化藥1類新藥GCJ490-A片獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)通知書，獲準(zhǔn)開展治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤或晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。
GCJ490-A由南發(fā)俊課題組、陳奕課題組、丁健課題組、李佳課題組以及李亞平課題組聯(lián)合研發(fā)。南發(fā)俊課題組針對HDAC抑制劑作為抗腫瘤藥物通常表現(xiàn)出嚴(yán)重的脫靶毒性和對實(shí)體瘤的低敏感性問題，以海洋天然產(chǎn)物L(fēng)argazole為先導(dǎo)化合物，通過系統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系研究和組織分布導(dǎo)向性策略，成功開發(fā)出具有實(shí)體組織特異性分布的候選藥物GCJ490-A；李佳課題組開展了體外藥效學(xué)評價，陳奕課題組和丁健課題組完成了體內(nèi)外藥效學(xué)評價及適應(yīng)癥探索；李亞平課題組通過遞藥技術(shù)，解決了GCJ490-A的溶出度和生物利用度難題。
臨床前研究結(jié)果顯示，GCJ490-A是一個強(qiáng)效的HDAC抑制劑，主要抑制HDAC1/2/3/6/8/10/11，其半數(shù)抑制濃度（IC50）介于2.0-100.0 nM之間，對IIa類HDAC無抑制作用；在細(xì)胞水平上，GCJ490-A可顯著抑制人淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞的體外增殖，IC50低至納摩爾水平；藥代動力學(xué)研究顯示，GCJ490-A在腸、肺等實(shí)體組織具有明顯的富集特性，為其組織靶向性提供了依據(jù)；動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物不僅能有效抑制人淋巴瘤、結(jié)直腸癌裸小鼠異種移植瘤以及人乳腺癌PDX移植瘤的生長，在化合物誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)性結(jié)腸癌模型中亦表現(xiàn)出顯著的腫瘤生成抑制作用且耐受性良好；此外，GCJ490-A與表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR）抑制劑吉非替尼（Gefitinib）聯(lián)用對人肺癌（吉非替尼原發(fā)耐藥和獲得性耐藥）裸小鼠皮下移植瘤的生長具有協(xié)同抑制作用。該候選藥物臨床試驗(yàn)的獲批，有望為復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者提供新的治療選擇，其獨(dú)特的組織分布特性和表觀遺傳作用機(jī)制，也為晚期實(shí)體瘤聯(lián)合用藥提供了新的治療策略。
GCJ490-A的研發(fā)得到了上海藥物所藥物代謝研究中心陳笑艷研究員、科研與新藥推進(jìn)處以及浙江大學(xué)安評中心的大力支持。
該項(xiàng)目曾獲得煙臺新藥創(chuàng)制山東省實(shí)驗(yàn)室專項(xiàng)項(xiàng)目、中科環(huán)渤海（煙臺）藥物高等研究院自主部署項(xiàng)目的資助。
（供稿部門：南發(fā)俊課題組、陳奕課題組）
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