2025年8月25日，生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室于海軍課題組在Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為“Ultrasound-Activatable Lipid Nanoplatform for Region-Confined Innate Immune Stimulation and mRNA Vaccination Therapy of Cancer”的研究論文并入選封面論文，該研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了超聲響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒平臺，其在超聲刺激條件下能夠時空可控地調(diào)節(jié)淋巴結(jié)內(nèi)先天免疫反應(yīng)激活。同時，納米平臺可普適性高效遞送腫瘤抗原編碼線性mRNA或環(huán)狀mRNA，并在體內(nèi)誘導(dǎo)強烈且特異的抗腫瘤免疫應(yīng)答。這項研究成果展示了刺激響應(yīng)型免疫佐劑策略用于增強mRNA腫瘤疫苗治療的前景。
腫瘤疫苗是一種可誘導(dǎo)機體特異性且持久性抗腫瘤免疫應(yīng)答的治療手段，有望改善臨床腫瘤治療現(xiàn)狀。其中，基于脂質(zhì)納米顆粒(LNP)遞送的mRNA 腫瘤疫苗作為免疫治療的前沿技術(shù)，已有多款針對腫瘤新抗原的mRNA 疫苗進入臨床研究。mRNA體外合成時通常采用核苷化學(xué)修飾策略（如甲基化假尿苷、5-甲基胞苷）以提高其轉(zhuǎn)染能力和體內(nèi)穩(wěn)定性。然而，該策略也會顯著降低mRNA編碼腫瘤抗原的免疫原性，阻礙樹突細胞（DC）熟化與抗原交叉呈遞，限制抗原特異性T細胞免疫反應(yīng)。在前期工作中，于海軍課題組將一系列先天免疫信號通路激動劑，如Toll樣受體（TLR）激動劑、干擾素刺激因子（STING）激動劑等有效整合至納米疫苗遞送系統(tǒng)中，以刺激淋巴結(jié)內(nèi)DC細胞熟化，促進抗原交叉呈遞與腫瘤特異性T細胞激活(Adv Mater?2022,2209910;?Adv Healthcare Mater?2023, 2300524;?Nat Commun?2025,16:5773)。以上研究成果表明通過設(shè)計高效且精準的免疫佐劑策略，以提高淋巴結(jié)內(nèi)先天免疫反應(yīng)激活的有效性與可控性，并規(guī)避非靶器官內(nèi)免疫激活，對于改善mRNA 腫瘤疫苗治療具有重要的研究價值和科學(xué)意義。
本研究中，科研人員率先開發(fā)了一類聲敏劑偶聯(lián)型脂質(zhì)—聲佐劑脂質(zhì)，其在超聲刺激條件下能夠精準產(chǎn)生聲動力效應(yīng)以誘導(dǎo)DC細胞熟化與先天免疫反應(yīng)激活，即具有超聲響應(yīng)型免疫佐劑活性。隨后，研究人員通過微流控裝置快速制備包載有線性mRNA的超聲響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒（ULNP）。相比傳統(tǒng)TLR激動劑整合的LNP（LNP@CpG），ULNP在聯(lián)合超聲刺激后（ULNP + US）能夠有效提高淋巴結(jié)內(nèi)先天免疫反應(yīng)的激活水平，促進DC細胞I型干擾素分泌與抗原交叉呈遞，誘導(dǎo)約2.5倍增加的抗原特異性CD8+ T細胞反應(yīng)，并顯著抑制小鼠黑色素瘤生長。此外，該超聲響應(yīng)型免疫佐劑策略進一步用于增強環(huán)狀RNA腫瘤疫苗治療。包載有肝癌新抗原編碼環(huán)狀RNA的ULNP與超聲刺激聯(lián)合治療時，能夠誘導(dǎo)強烈且安全的新抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，有效消除小鼠原位肝癌移植瘤?？偟膩碚f，聲佐劑脂質(zhì)工程化的超聲激活型ULNP為實現(xiàn)時空可控的先天免疫刺激和mRNA腫瘤疫苗治療提供了強有力的臨床轉(zhuǎn)化平臺。
上海藥物所陳方敏博士為論文第一作者，上海藥物所于海軍研究員和華東師范大學(xué)徐志愛教授為本文共同通訊作者。福建醫(yī)科大學(xué)劉小龍教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陶偉教授、德國亞琛工業(yè)大學(xué)Twan Lammers教授對本課題給予了大力支持。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、國家博士后基金和生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室等項目資助。生物效應(yīng)評價部分得到了張江實驗室國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施的大力支持。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c06028
圖1?超聲響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒增強mRNA腫瘤疫苗治療示意圖（入選JACS封面）
（供稿部門：于海軍課題組）
附件下載：
