帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，主要影響中腦多巴胺神經(jīng)元，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，如肌肉僵直、震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩以及認(rèn)知障礙等。隨著全球人口老齡化，PD患者數(shù)量將持續(xù)增加。目前PD的治療主要依賴多巴胺替代療法，如左旋多巴（L-dopa），這種治療雖然可以暫時(shí)緩解癥狀，但無(wú)法阻止病情進(jìn)展或改善所有類型的癥狀。因此，深入探究PD復(fù)雜的致病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，以開發(fā)更有效的治療策略，是PD治療研究的核心方向。
近期，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心、生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉聰團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)以及復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院袁鵬團(tuán)隊(duì)合作在Science雜志發(fā)表題為 “Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease” 的最新研究成果。該研究鑒定出介導(dǎo)神經(jīng)元攝取PD病理蛋白α-syn淀粉樣纖維的神經(jīng)元膜受體蛋白FAM171A2，并篩選獲得具有阻斷α-syn淀粉樣纖維與受體結(jié)合的小分子化合物，本研究提供了全新的治療PD的潛在靶點(diǎn)，為PD藥物研發(fā)提供了新的可能。
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首先，通過(guò)大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究，研究人員發(fā)現(xiàn)FAM171A2的多個(gè)突變體與PD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。此外，F(xiàn)AM171A2蛋白在PD患者的腦脊液和大腦組織中的表達(dá)量均高于正常對(duì)照組，F(xiàn)AM171A2蛋白水平與PD的多個(gè)神經(jīng)病理標(biāo)志物具有顯著的病理相關(guān)性。因此，F(xiàn)AM171A2作為PD的風(fēng)險(xiǎn)基因，參與PD病理發(fā)展。
圖1. FAM171A2是PD的風(fēng)險(xiǎn)基因
進(jìn)一步地，通過(guò)在小鼠模型中過(guò)表達(dá)或敲低FAM171A2蛋白，結(jié)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了FAM171A2介導(dǎo)神經(jīng)元對(duì)PD病理蛋白α-syn淀粉樣纖維的攝取和傳播的致病機(jī)制，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性并加重PD病理進(jìn)展。特別地，通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)FAM171A2通過(guò)胞外結(jié)構(gòu)域1與α-syn淀粉樣纖維的羧基末端區(qū)域通過(guò)靜電力相互作用直接結(jié)合，且FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維具有與α-syn單體相比更高的結(jié)合親和力。最后，研究人員基于已有的相互作用結(jié)構(gòu)模型，通過(guò)人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和高通量虛擬篩選技術(shù)，得到抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維結(jié)合的小分子抑制劑bemcentinib，該小分子抑制劑在體外細(xì)胞模型中可有效抑制多巴胺能神經(jīng)元對(duì)α-syn淀粉樣纖維的攝取。
圖2. 小分子bemcentinib抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維的結(jié)合
綜上，這一發(fā)現(xiàn)不僅提供了PD發(fā)病機(jī)制的新見解，也為開發(fā)針對(duì)這一致病機(jī)制的治療策略提供了可能。雖然bemcentinib還需進(jìn)一步優(yōu)化改造及研究，以實(shí)現(xiàn)其透腦性及在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性，但這項(xiàng)研究無(wú)疑為PD的治療干預(yù)帶來(lái)新的潛在治療靶點(diǎn)及新的藥物研發(fā)思路。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰研究員與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院袁鵬教授本研究共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏為本研究第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院及上海市科委等項(xiàng)目及基金的資助。
原文鏈接：Doi.org/10.1126/science.adp3645
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