帕金森?。≒arkinson's Disease, PD）是一種進展性神經(jīng)退行性疾病，主要影響中腦多巴胺神經(jīng)元，導致運動和非運動癥狀，如肌肉僵直、震顫、運動遲緩以及認知障礙等。隨著全球人口老齡化，PD患者數(shù)量將持續(xù)增加。目前PD的治療主要依賴多巴胺替代療法，如左旋多巴（L-dopa），這種治療雖然可以暫時緩解癥狀，但無法阻止病情進展或改善所有類型的癥狀。因此，深入探究PD復雜的致病機制，并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，以開發(fā)更有效的治療策略，是PD治療研究的核心方向。
近期，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心、生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室劉聰團隊與復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰團隊以及復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院袁鵬團隊合作在Science雜志發(fā)表題為 “Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease” 的最新研究成果。該研究鑒定出介導神經(jīng)元攝取PD病理蛋白α-syn淀粉樣纖維的神經(jīng)元膜受體蛋白FAM171A2，并篩選獲得具有阻斷α-syn淀粉樣纖維與受體結(jié)合的小分子化合物，本研究提供了全新的治療PD的潛在靶點，為PD藥物研發(fā)提供了新的可能。
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首先，通過大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究，研究人員發(fā)現(xiàn)FAM171A2的多個突變體與PD風險顯著相關(guān)。此外，F(xiàn)AM171A2蛋白在PD患者的腦脊液和大腦組織中的表達量均高于正常對照組，F(xiàn)AM171A2蛋白水平與PD的多個神經(jīng)病理標志物具有顯著的病理相關(guān)性。因此，F(xiàn)AM171A2作為PD的風險基因，參與PD病理發(fā)展。
圖1. FAM171A2是PD的風險基因
進一步地，通過在小鼠模型中過表達或敲低FAM171A2蛋白，結(jié)合體外細胞實驗，研究團隊揭示了FAM171A2介導神經(jīng)元對PD病理蛋白α-syn淀粉樣纖維的攝取和傳播的致病機制，從而導致神經(jīng)毒性并加重PD病理進展。特別地，通過體外研究發(fā)現(xiàn)FAM171A2通過胞外結(jié)構(gòu)域1與α-syn淀粉樣纖維的羧基末端區(qū)域通過靜電力相互作用直接結(jié)合，且FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維具有與α-syn單體相比更高的結(jié)合親和力。最后，研究人員基于已有的相互作用結(jié)構(gòu)模型，通過人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)預測和高通量虛擬篩選技術(shù)，得到抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維結(jié)合的小分子抑制劑bemcentinib，該小分子抑制劑在體外細胞模型中可有效抑制多巴胺能神經(jīng)元對α-syn淀粉樣纖維的攝取。
圖2. 小分子bemcentinib抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維的結(jié)合
綜上，這一發(fā)現(xiàn)不僅提供了PD發(fā)病機制的新見解，也為開發(fā)針對這一致病機制的治療策略提供了可能。雖然bemcentinib還需進一步優(yōu)化改造及研究，以實現(xiàn)其透腦性及在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性，但這項研究無疑為PD的治療干預帶來新的潛在治療靶點及新的藥物研發(fā)思路。
中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰研究員與復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰教授、復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院袁鵬教授本研究共同通訊作者。復旦大學附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏為本研究第一作者。該工作得到了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院及上海市科委等項目及基金的資助。
原文鏈接：Doi.org/10.1126/science.adp3645
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