鞘糖脂是一類兩親性的復(fù)雜生物分子，其結(jié)構(gòu)特征為親水性糖鏈通過糖苷鍵與疏水性脂質(zhì)共價連接。這類分子廣泛分布于細(xì)胞和組織中，參與細(xì)胞識別、免疫逃逸、病原體感染與腫瘤轉(zhuǎn)移等多種重要的生理和病理過程。然而，由于糖鞘脂固有的異質(zhì)性和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，直接從天然的樣品中分離獲取結(jié)構(gòu)明確且數(shù)量充足的糖脂非常困難。盡管通過化學(xué)法、酶法或化學(xué)酶法能實現(xiàn)特定種類鞘糖脂的合成，但糖鏈與脂質(zhì)的低偶聯(lián)效率限制了化學(xué)合成法的廣泛應(yīng)用，而糖脂底物的低水溶性也極大阻礙了酶促反應(yīng)的高效進(jìn)行。目前，結(jié)構(gòu)多樣化的復(fù)雜鞘糖脂合成仍面臨巨大挑戰(zhàn)，進(jìn)而阻礙了糖脂的生物學(xué)功能研究及相關(guān)藥物的開發(fā)。
為了解決上述問題，中國科學(xué)院上海藥物所李鐵海課題組于2025年2月11日在Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為 “Host-Guest Chemistry-Mediated Biomimetic Chemoenzymatic Synthesis of Complex Glycosphingolipids ” 的文章。該研究發(fā)展了一種“主客體化學(xué)”介導(dǎo)的仿生化學(xué)酶促合成策略（圖1），實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)多樣化復(fù)雜鞘糖脂的高效制備，彌補了糖科學(xué)研究中糖脂庫構(gòu)建技術(shù)的欠缺，為復(fù)雜糖脂的高效合成提供了新方法。
圖1. 環(huán)糊精協(xié)助的仿生化學(xué)酶促合成復(fù)雜鞘糖脂
研究團隊利用甲基-β-環(huán)糊精與兩親性糖基鞘氨醇自組裝，促使脂肪鏈部分嵌入環(huán)糊精的疏水腔，糖鏈部分暴露于其親水表面以進(jìn)行一系列高效的酶催化反應(yīng)，形成的糖脂產(chǎn)物能夠通過C18固相萃取快速純化。隨后，通過選擇性?；磻?yīng)高效引入第二條脂肪鏈，成功構(gòu)建包含20種具有不同巖藻糖化和唾液酸化修飾的中性及酸性鞘糖脂庫 （圖2）。該糖脂庫涵蓋具有重要生物學(xué)意義的globo-、 ganglio-、 neolacto- 和 lacto-系列糖脂，為基于糖脂的免疫治療試劑與疫苗的研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
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圖2. 合成的結(jié)構(gòu)多樣化復(fù)雜鞘糖脂庫
上海藥物所博士研究生馬源、碩士研究生劉雅亭和曹暢為共同第一作者，李鐵海研究員為通訊作者。該研究獲得了上海藥物所文留青研究員的支持，并得到了國家自然科學(xué)基金委項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、上海市科委項目和生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c17725
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