2024年11月19日，生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李佳團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周宇波團(tuán)隊(duì)、譚敏佳團(tuán)隊(duì)及海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科楊建民團(tuán)隊(duì)在Science Bulletin上在線(xiàn)發(fā)表了題為“Integrative proteogenomic and pharmacological landscape of acute myeloid leukaemia”的研究論文，對(duì) 101名中國(guó)急性髓系白血病（簡(jiǎn)稱(chēng)AML）患者來(lái)源的樣本進(jìn)行了全面的基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，并基于77種藥物（包含AML臨床常用藥、激酶抑制劑、表觀遺傳相關(guān)抑制劑），對(duì)樣本進(jìn)行了系統(tǒng)性體外藥物敏感性分析?；诘鞍踪|(zhì)組的無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)揭示了三種具有不同分子特征和臨床結(jié)果的亞型。結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)/磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)藥物敏感性進(jìn)行進(jìn)一步的綜合分析，發(fā)現(xiàn)了潛在的藥物組合（圖1），促進(jìn)了對(duì)AML分子特征與藥敏相關(guān)性機(jī)制的理解。
AML是高異質(zhì)性血液惡性腫瘤，以骨髓髓系細(xì)胞增多和成熟細(xì)胞減少為特征，占白血病的28%，五年生存率僅為31.7%。AML患者的一線(xiàn)治療是以蒽環(huán)類(lèi)藥物和阿糖胞苷為主的誘導(dǎo)化療。近年，分子靶向藥物，如FLT3、BCL2抑制劑和CD33抗體獲批治療AML。但目前的療法仍面臨臨床響應(yīng)率低、易復(fù)發(fā)耐受等艱巨挑戰(zhàn)。
目前已有多項(xiàng)研究（TCGA、BeatAML等）使用基因組測(cè)序、蛋白質(zhì)定量等組學(xué)技術(shù)收集并建立了AML的多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，這些研究為AML突變的分布和頻率、亞克隆結(jié)構(gòu)、疾病過(guò)程中的克隆進(jìn)化以及疾病的表觀遺傳景觀提供了前所未有的視角，也為臨床提供了更多的潛在治療靶點(diǎn)與治療方案。然而，目前仍然缺乏更全面的多組學(xué)特征與藥物敏感性相結(jié)合的研究。
圖1 AML多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和藥敏分析平臺(tái)的建立流程
本研究基于無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)和AML的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)將AML樣本分為了三類(lèi)亞型（圖2），盡管三類(lèi)亞型沒(méi)有顯著的預(yù)后差異，但是S-I型的患者在誘導(dǎo)化療后可測(cè)量殘留病灶(MRD)較高，反映出其治療后清除效率較低，療效較差。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析該研究發(fā)現(xiàn)，異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-SCT）并未延長(zhǎng)S-I型患者的生存期（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P > 0.05）。然而，S-II&III型患者明顯受益于Allo-SCT。這些結(jié)果表明Allo-SCT可能是S-II&III亞型的潛在治療策略。
圖2 AML蛋白質(zhì)組學(xué)分型與臨床特征的相關(guān)性
為了進(jìn)一步了解藥物敏感性和AML分子特征之間的相關(guān)性，該研究對(duì)56名患者樣本中的原代AML細(xì)胞進(jìn)行了體外藥敏測(cè)試，基于兩輪高通量篩選（2247類(lèi)化合物初篩、285類(lèi)化合物復(fù)篩），最終選定77種化合物進(jìn)行多濃度點(diǎn)測(cè)試，這些化合物包含已經(jīng)上市的AML藥物、處于臨床階段的抗AML化合物以及尚未應(yīng)用于AML治療的化合物（圖3）。
通過(guò)聯(lián)合分析蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)與體外藥敏數(shù)據(jù)，該研究發(fā)現(xiàn)ALDH3A2蛋白表達(dá)水平與阿糖胞苷耐藥程度呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步該研究聯(lián)用ALDH3A2抑制劑雙硫侖和阿糖胞苷治療10種AML細(xì)胞系，并觀察到雙硫侖可以增強(qiáng)大多數(shù)細(xì)胞系中阿糖胞苷的治療效果。此外，該研究發(fā)現(xiàn)PDK激酶下游通路活性與Acalisib（PI3K抑制劑）耐藥正相關(guān)。通過(guò)使用PDK1抑制劑GSK2334470可以提高Acalisib和另一種PI3K抑制劑GDC0032的抗AML作用。
?圖3 56例AML患者樣本中77種化合物的藥敏數(shù)據(jù)熱圖。已批準(zhǔn)用于AML治療的藥物標(biāo)記為紅色，處于臨床階段的藥物標(biāo)記為藍(lán)色。
綜上，該研究提供了中國(guó)人群的首個(gè)基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組與體外藥敏數(shù)據(jù)的AML組學(xué)全景數(shù)據(jù)庫(kù)，并整合分析了AML的分子特征與臨床結(jié)果，基于體外藥敏數(shù)據(jù)揭示了多類(lèi)耐藥相關(guān)標(biāo)志物，并為AML提供了潛在的診斷和治療策略。
上海藥物所副研究員汪翰林、中科中山藥物創(chuàng)新研究院徐駿宇研究員、海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院王桃主治醫(yī)師、上海藥物所與南京中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生徐高亞為該文共同第一作者。上海藥物所李佳研究員、周宇波研究員、譚敏佳研究員和海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊建民教授為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)青年人才托舉工程、廣東省高水平新型研發(fā)機(jī)構(gòu)、廣東省高水平創(chuàng)新研究院、上海市市級(jí)科技重大專(zhuān)項(xiàng)、上海市啟明星計(jì)劃、上海市啟明星計(jì)劃揚(yáng)帆專(zhuān)項(xiàng)、山東省實(shí)驗(yàn)室、泰山學(xué)者等項(xiàng)目資助。
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