虎皮楠生物堿是天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域一類引人關(guān)注的目標(biāo)分子。該家族包含300多個成員，在過去50年間僅有30多個成員的合成見諸報道。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室李昂課題組在虎皮楠生物堿合成研究中取得了系列進(jìn)展，先后實現(xiàn)了daphenylline、daphniyunnine C (longeracinphyllin A)、daphnilongeranin B、daphnipaxianine A、himalenine D、daphniyunnine E、dehydrodaphnilongeranin B、hybridaphniphylline B等成員的合成，在此過程中發(fā)展的電環(huán)化-芳構(gòu)化、炔烴環(huán)化等策略也成功應(yīng)用于五味子降三萜、吲哚單萜生物堿等天然產(chǎn)物的合成之中。
仿生合成是一種模仿確定的生物合成過程或者推測的生源過程的化學(xué)合成方式，在天然產(chǎn)物合成中具有先天優(yōu)勢。傳統(tǒng)仿生合成策略深受“?(基本)?相同的底物、相似的反應(yīng)和相似的途徑”這一理念的影響，該理念從結(jié)構(gòu)、機理和順序等角度定義了仿生合成的設(shè)計思路。在實踐中，這類高度模仿的策略在一定程度上是可行和有效的，但在某些情況下適用性和靈活性受限。針對這一瓶頸，李昂課題組研究人員設(shè)想了廣義仿生合成策略，聚焦天然產(chǎn)物生源過程涉及的關(guān)鍵成鍵/斷鍵位點，充分利用從生源對應(yīng)物改變而來的更適合化學(xué)合成的底物、反應(yīng)和途徑，以提升仿生合成策略在復(fù)雜天然產(chǎn)物合成中的威力。在前期工作中，他們運用改變底物的仿生合成策略，實現(xiàn)了吲哚倍半萜sespenine等的合成；運用改變反應(yīng)的仿生合成策略，實現(xiàn)了二萜生物堿arcutine等的合成；運用改變路徑的仿生合成策略，實現(xiàn)了吲哚二萜14-hydroxyaflavinine等的合成。
最近，李昂課題組研究人員綜合運用改變底物、改變反應(yīng)、改變路徑的廣義仿生合成策略，實現(xiàn)了歸屬于四個不同亞家族的14個虎皮楠生物堿的首次合成?(J. Am. Chem. Soc.DOI: 10.1021/jacs.3c06088)。在calyciphylline A亞家族和macrodaphniphyllamine亞家族成員的合成中，改變路徑的仿生合成策略?(逆向仿生合成策略)?發(fā)揮了關(guān)鍵作用。與推測的生源途徑相反，研究人員設(shè)計了一條逆向的化學(xué)合成路線，利用乙酸酐介導(dǎo)的Polonovski反應(yīng)和SmI2-水介導(dǎo)的還原反應(yīng)，實現(xiàn)了calyciphylline A的C4-N鍵斷裂以及隨后的化學(xué)選擇性酮羰基還原，完成了三個calyciphylline A類型生物堿和五個macrodaphniphyllamine類型生物堿的合成。在daphnilongeranin A亞家族和daphnicyclidin D亞家族成員的合成中，改變底物和改變反應(yīng)的仿生合成策略發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究人員設(shè)計了從daphnilongeranin A結(jié)構(gòu)改變而來的六環(huán)中間體，回避了難以模仿的生源反應(yīng)。一方面，利用Vilsmeier-Haack甲?；确磻?yīng)，實現(xiàn)了兩個daphnilongeranin A類型生物堿的合成；另一方面，受到岳建民院士等提出的環(huán)丙醇型生源中間體的啟發(fā)，發(fā)展了借鑒生源成鍵/斷鍵位點而機理不同的羥醛縮合環(huán)丙烷化/逆羥醛斷裂串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建了daphnicyclidin D的六環(huán)骨架，進(jìn)而實現(xiàn)了四個daphnicyclidin D類型生物堿的合成。此項工作系統(tǒng)地體現(xiàn)了天然產(chǎn)物廣義仿生合成策略的設(shè)計理念，也為計算機輔助合成設(shè)計提供了有益思路。
相關(guān)論文的第一作者為張紋豪博士，并列第二作者為呂銘博士和任路博士。此項研究受到自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、科技部、上海市科委等資助。李昂研究員獲得新基石科學(xué)基金會的科學(xué)探索獎資助。
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