在分子靶向藥物設(shè)計(jì)中，打分函數(shù)（scoring function）可以定量計(jì)算藥物-靶標(biāo)之間的相互作用，具有適用性好，計(jì)算速度快、精度良好等優(yōu)點(diǎn)，廣泛地應(yīng)用于分子對(duì)接、虛擬篩選、從頭設(shè)計(jì)等各種用途。因此，發(fā)展性能更加優(yōu)良的打分函數(shù)一直是該領(lǐng)域中一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)激烈的課題。發(fā)展打分函數(shù)需要大量已知親合性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的蛋白-配體復(fù)合物樣本作為知識(shí)基礎(chǔ)。但是這樣的知識(shí)散布在海量的文獻(xiàn)中，無(wú)法被研究者有效地利用。另外，人們往往更關(guān)注研究理論方法本身，而對(duì)收集支持理論研究的相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏熱情。“巧婦難為無(wú)米之炊”，這種局面在很大程度上制約了理論方法的進(jìn)一步發(fā)展。
我室王任小研究員課題組多年來(lái)對(duì)蛋白-配體相互作用打分函數(shù)有系統(tǒng)的研究。他們敏銳地抓住了這一瓶頸問(wèn)題，投入極大的精力構(gòu)建了PDBbind-CN數(shù)據(jù)庫(kù)，致力于系統(tǒng)地收集Protein Data Bank數(shù)據(jù)庫(kù)中各類生物大分子復(fù)合物的親合性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（Bioinformatics,2015; 31(3), 405-412）。他們逐步發(fā)展了一套程序流程，能夠以比較高的準(zhǔn)確率從整個(gè)PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中辨別出各種類型復(fù)合物，并人工查閱了大量的原始文獻(xiàn)，收集實(shí)驗(yàn)測(cè)定的親合性數(shù)據(jù)，并將這些復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)信息和它們的親合性數(shù)據(jù)整合在一個(gè)可以通過(guò)Web界面訪問(wèn)的數(shù)據(jù)庫(kù)中（http://www.pdbbind-cn.org/）。自2007年公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，該課題組每年定期對(duì)PDBbind-CN數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行更新，數(shù)據(jù)量每年增長(zhǎng)幅度超過(guò)10%（見(jiàn)下表）。迄今累計(jì)已經(jīng)查閱了近30000篇原始文獻(xiàn)，最新的2016版本中收錄了16179種復(fù)合物的親合性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和三維結(jié)構(gòu)信息。
表1、PDBbind-CN數(shù)據(jù)庫(kù)歷年版本的簡(jiǎn)要情況
PDBbind-CN數(shù)據(jù)庫(kù)是國(guó)際上首例系統(tǒng)地歸納PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中復(fù)合物結(jié)構(gòu)信息和親合性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)，為打分函數(shù)研究提供了豐富的素材，一舉打破了該領(lǐng)域中曾經(jīng)存在的瓶頸。就數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模、數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及更新的及時(shí)性而言，PDBbind-CN數(shù)據(jù)庫(kù)均明顯優(yōu)于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，是我國(guó)科學(xué)家在藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域中取得的一項(xiàng)標(biāo)志性成果。該數(shù)據(jù)庫(kù)提供的高質(zhì)量信息在國(guó)際上得到了大量的應(yīng)用，不僅服務(wù)于打分函數(shù)研究，也被廣泛地應(yīng)用于藥物構(gòu)效關(guān)系分析、藥物-靶標(biāo)作用網(wǎng)絡(luò)等研究。該數(shù)據(jù)庫(kù)目前擁有來(lái)自60多個(gè)國(guó)家的3600余名注冊(cè)用戶，其中許多來(lái)自國(guó)際一流大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)以及醫(yī)藥公司。網(wǎng)站訪問(wèn)總量已超過(guò)470萬(wàn)次，而且在持續(xù)快速增長(zhǎng)中。根據(jù)我們的文獻(xiàn)調(diào)研，國(guó)內(nèi)外已有190余項(xiàng)應(yīng)用PDBbind-CN數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的各種研究得以公開(kāi)發(fā)表。
近日，王任小研究員受美國(guó)化學(xué)會(huì)Accounts of Chemical Research雜志邀請(qǐng)，撰寫(xiě)文章介紹了這部分工作。該文章已經(jīng)在線發(fā)表：Liu, Zhihai; Su, Minyi; Han, Li; Liu, Jie; Yang, Qifan; Li, Yan; Wang, Renxiao *, "Forging the Basis of Scoring Function Development",?Accounts of Chemical Research,?2017, DOI:?10.1021/acs.accounts.6b00491
上述研究工作得到國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委、生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的大力支持與資助。
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