吲哚生物堿是一類數(shù)量巨大而結(jié)構(gòu)多樣的天然產(chǎn)物。來源于夾竹桃科植物的echitamine/akuammiline類吲哚生物堿具有復雜而有趣的化學結(jié)構(gòu)以及抗炎、抗菌和抗腫瘤等多種生物活性，引起了合成化學家的密切關(guān)注。該類生物堿的代表性成員之一echitamine的發(fā)現(xiàn)可以溯至1875年，但至今其全合成仍頗具挑戰(zhàn)性。最近，中國科學院上海有機化學研究所李昂課題組的張翔、Badrinath Kakde、郭瑞和Sonyabapu Yadav與先正達公司的研究人員通過合作實現(xiàn)了該生物堿家族中包括echitamine在內(nèi)的7個成員的集約式全合成 (Angew. Chem. Int. Ed.doi: 10.1002/anie.201901086)。通過對該類生物堿的化學結(jié)構(gòu)和生源關(guān)系的系統(tǒng)分析，他們發(fā)現(xiàn)該家族成員deacetylakuammiline可以作為一個共同中間體，用來合成結(jié)構(gòu)更為復雜的其他成員。這些分子之間的內(nèi)在合成關(guān)聯(lián)見圖1。
在前期對于同源生物堿aspidodasycarpine和lonicerine的全合成 (J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 3982) 的基礎(chǔ)上，張翔等首先利用銀催化內(nèi)炔環(huán)化和分子內(nèi)吲哚烷基化反應(yīng)制備了一個五環(huán)中間體，再通過C?O鍵切斷和C?N鍵形成反應(yīng)構(gòu)建了deacetylakuammiline的核心結(jié)構(gòu)，然后經(jīng)過羥醛縮合反應(yīng)和氧化態(tài)調(diào)整實現(xiàn)了deacetylakuammiline和akuammiline的全合成。值得一提的是，上述內(nèi)炔環(huán)化反應(yīng)是李昂課題組在虎皮楠生物堿合成中使用的端炔環(huán)化反應(yīng) (J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 14893) 的拓展。將deacetylakuammiline轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三級胺氮氧化物，隨后分別經(jīng)歷Polonovski?Potier反應(yīng)和[1,2]-Meisenheimer重排反應(yīng)兩種途徑，均獲得了echitamine的核心結(jié)構(gòu)，進而實現(xiàn)了N-demethylechitamine和echitamine的全合成，顯示了古老的氮氧化物化學在復雜天然產(chǎn)物合成中的威力。此外，從deacetylakuammiline出發(fā)，通過不同的串聯(lián)反應(yīng)途徑，分別實現(xiàn)了含有四氫喹啉結(jié)構(gòu)的rhazicine和含有四氫呋喃并吲哚啉骨架的pseudoakuammigine的全合成。這項工作為echitamine/akuammiline類生物堿的靶點識別和機制研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，也為其生物合成途徑的解析提供了有益的線索。
本項研究受到了基金委、中科院、上海市科委、生命有機國重室和先正達公司等的大力資助。
圖1. 部分echitamine/akuammiline生物堿家族成員之間的合成關(guān)聯(lián)
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