芐位手性季碳中心結(jié)構(gòu)廣泛存在于眾多天然產(chǎn)物及具有藥物活性的分子結(jié)構(gòu)中，然而此類手性骨架的高效合成一直以來(lái)是有機(jī)化學(xué)界中的難題。鈀催化芳基鹵代物和羰基化合物之間的不對(duì)稱α-芳基化反應(yīng)是合成芐位手性季碳中心結(jié)構(gòu)的較為理想而又簡(jiǎn)便的方法，但是現(xiàn)有合成方法仍然具有較大的局限性，尤其對(duì)具有較大位阻的芳基鹵化物反應(yīng)產(chǎn)率和立體選擇性均不理想， 限制了不對(duì)稱α-芳基化反應(yīng)在天然產(chǎn)物和藥物分子合成中的廣泛應(yīng)用。紫堇，又名蝎子花、斷腸草，罌粟科植物，有清熱解毒、殺蟲止癢等功效。紫堇靈（Corynoline）為紫堇中主要成分，為乙酰膽堿抑制劑，具有顯著的鎮(zhèn)靜和抗鉤端螺旋體的作用。然而天然產(chǎn)物中兩種對(duì)映體均存在，現(xiàn)在仍然缺乏對(duì)光學(xué)純紫堇靈的藥理研究。一個(gè)重要的原因是缺乏對(duì)光學(xué)純紫堇靈的高效不對(duì)稱合成方法。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室湯文軍課題組近年來(lái)注重發(fā)展手性單膦配體促進(jìn)的大位阻不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)?；谑中詥戊⑴潴w在大位阻芳基芳基偶聯(lián)反應(yīng)中顯示出來(lái)的優(yōu)秀活性和立體選擇性，課題組的饒小峰博士、李乃凱博士和柏珩同學(xué)成功地將手性BI-DIME配體應(yīng)用于鈀催化的大位阻α-芳基化反應(yīng)中，在溫和的反應(yīng)條件(80℃)以及較低的催化劑用量(1 mol%)下，合成了一系列具有芐位手性季碳中心結(jié)構(gòu)、大位阻的芳香環(huán)酮衍生物(圖一)。
圖一：Pd-BI-DIME催化大位阻的不對(duì)稱α-芳基化反應(yīng)
研究團(tuán)隊(duì)以不對(duì)稱α-芳基化反應(yīng)為主要合成策略，從簡(jiǎn)單易得的原料出發(fā)僅5步實(shí)現(xiàn)了（-）-紫堇靈的高效不對(duì)稱合成 (圖二)。5,6-亞甲基縮醛茚酮 1 和芳基溴化物2在Pd-(S)-BI-DIME 的催化作用下偶聯(lián)，以70%的收率、92%的立體選擇性實(shí)現(xiàn)手性環(huán)酮3的制備。接著，自由基雙溴化以及與甲胺親核取代兩步反應(yīng)成功構(gòu)建哌啶環(huán)，生成多環(huán)結(jié)構(gòu)5。一個(gè)巧妙的Büchner–Curtius–Schlotterbeck增碳反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了Corynolon 6的成功構(gòu)筑， 最后一步LAH還原順利完成（-）-紫堇靈的高效不對(duì)稱合成。另外，研究團(tuán)隊(duì)僅以3步反應(yīng)制備了同樣具有重要生理活性的deN-Corynoline，并僅用4步合成了天然產(chǎn)物(+)-Sceletium A-4。此項(xiàng)工作將積極促進(jìn)具有手性季碳中心結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物的高效合成和藥理研究。
圖二：天然產(chǎn)物(-)-紫堇靈的高效不對(duì)稱合成
該工作近期發(fā)表在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上(Angew. Chem., Int. Ed. 2018, DOI:10.1002/anie.201807302），饒小峰、李乃凱和柏珩為共同第一作者，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所為第一單位。 該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、中國(guó)科學(xué)院、上?？莆约吧袡C(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
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