細胞自噬是真核細胞內(nèi)的一種高度保守并且受到嚴格調(diào)控的細胞分解代謝的過程。在這個過程中，細胞內(nèi)待降解的物質(zhì)，如，蛋白的聚集體，喪失功能的細胞器和入侵的病原菌等將被轉(zhuǎn)運到溶酶體進行降解。由于細胞自噬在維持細胞的穩(wěn)態(tài)和幫助細胞應(yīng)激多種壓力等方面發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用，其與眾多的生理過程相關(guān)，如，胚胎再生，衰老和免疫應(yīng)答。因此，細胞自噬功能的障礙與很多人類重大疾病（如，癌癥和神經(jīng)退行性疾病）相關(guān)。自噬體的成熟依賴于自噬囊泡的轉(zhuǎn)運，目前為止，只有非常少數(shù)的參與自噬囊泡在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的相關(guān)蛋白被確認，而關(guān)于這些蛋白的作用機制尚不清楚。
微管相關(guān)蛋白1輕鏈3A（MAP1LC3A/LC3A）隸屬于ATG8家族，這些蛋白通過與磷脂酰乙醇胺（PE）相連而分布于初期的前自噬體膜上。與PE連接的ATG8家族蛋白分布于前自噬體的內(nèi)膜和外膜上，并在選擇性自噬中自噬體的再生及招募待降解物質(zhì)的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。另外，ATG8家族蛋白還能夠與自噬囊泡轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白（如，F(xiàn)YCO1）相互作用，從而行使囊泡轉(zhuǎn)運的功能。之前的研究表明，ATG8結(jié)合蛋白與ATG8家族蛋白之間特異的相互作用是由一個LC3相互作用區(qū)域（LIR）模序所介導(dǎo)的。經(jīng)典的LIR模序含有一個保守的核心序列ΘxxΓ，其中Θ代表芳香族氨基酸殘基（W/F/Y），Γ代表疏水性氨基酸殘基。之前的研究表明，由LIR介導(dǎo)的ATG8家族蛋白與含有LIR模序的蛋白間的相互作用參與到自噬體的生物合成及待降解物質(zhì)的招募過程，但是這種特異的相互作用是否參與到自噬囊泡的轉(zhuǎn)運過程則鮮有研究。
FYCO1蛋白是一種自噬受體，用于介導(dǎo)自噬體沿微管的正向運輸。FYCO1的C-端含有一個LIR模序。FYCO1蛋白與ATG8家族蛋白間的相互作用與之前已報道的其他自噬受體（如SQSTM1/P62, NBR1, OPTINEURIN和CALCOCO2/NDP52）與ATG8家族蛋白間的相互作用方式不同，后者選擇性地與分布于自噬體內(nèi)膜上的ATG8結(jié)合，而前者則選擇性地與分布于自噬體外膜上的ATG8結(jié)合。目前為止，F(xiàn)YCO1蛋白與自噬體外膜上的ATG8結(jié)合的機制尚不清楚，并且FYCO1蛋白與ATG8家族蛋白間具體的作用機制也有待研究。近期，中科院上海有機化學(xué)研究所生命有機化學(xué)國家重點實驗室潘李鋒研究組在國際期刊《Autophagy》在線發(fā)表了題為“Structural Basis of FYCO1 and MAP1LC3A Interaction Reveals a Novel Binding Mode for ATG8 Family Proteins”的研究論文（Autophagy, 2016，DOI:http://www.tandfonline.com/eprint/fxKmJ6NpAKIvhs2kS3kk/full）。
該研究首次系統(tǒng)地闡述了FYCO1 LIR與ATG8家族蛋白之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)FYCO1與LC3A和LC3B的相互作用最強。并通過解析LIR與LC3A的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，不僅首次揭示了FYCO1結(jié)合不同ATG8家族蛋白的選擇性機制，而且闡明了一種新穎且普遍的LIR基序結(jié)合ATG8家族蛋白的作用模式，即LIR核心模序的C-端的幾個氨基酸位點對于含有LIR模序的蛋白與ATG8家族蛋白互作的選擇性是非常重要的。此項研究拓展了領(lǐng)域內(nèi)對于由LIR模序介導(dǎo)的蛋白相互作用機制的認識，并且為進一步研究和闡明FYCO1參與自噬體運輸過程的功能機制提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
潘李鋒課題組的博士生程小芳為本文的第一作者。上述研究工作得到國家青年千人計劃項目、科技部973計劃青年專題項目、國家自然科學(xué)基金委面上項目、上海市啟明星項目、生命有機化學(xué)國家重點實驗室及中國科學(xué)院的資助。
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