2015年1月14日，Nature雜志在線發(fā)表了中國科學院上海有機化學研究所劉文研究團隊題名為“Metabolic coupling of two small-molecule thiols programs the biosynthesis of lincomycin A”的研究論文。該文報道了由兩個小分子硫醇——麥角硫因(Ergothioneine，EGT)和放線硫醇(Mycothiol，MSH)共同參與的林可霉素的獨特生物合成機制，突破了以往對于小分子硫醇只在維持細胞內(nèi)氧化還原平衡、解毒等方面發(fā)揮“保護性”生理功能的認知局限。對于該項研究，美國新墨西哥大學的生化學家Melancon教授將在Nature雜志的“News & Views”欄目，以“Elusive source of sulfur unravelled”為題同期發(fā)表專文評述(Charles E. Melancon III. Nature 2015, DOI: 10.1038/nature14197)。
小分子硫醇為生物體內(nèi)一種含巰基的化合物，廣泛存在于幾乎所有真核和原核生物體系中。在不同的生物體內(nèi)，小分子硫醇的存在形式不一。在真核生物和革蘭氏陰性菌中，谷胱甘肽為其中最主要的小分子硫醇，是目前功能研究最為清楚的一種硫醇形式。而在主要抗生素產(chǎn)生菌放線菌中，取而代之的是一種被稱為放線硫醇的含有假二糖單元的半胱氨酸衍生物。一直引來，大家都認為放線硫醇的功能等同于谷胱甘肽，可作為底物或輔因子參與多種生化反應中，從而起到抗氧化等作用。放線菌和真菌還產(chǎn)生另外一種天然稀有的組氨基酸衍生物小分子硫醇麥角硫因，其能被同化吸收而廣泛分布于各種高等動植物體中，具有很強的抗氧化能力，但其在產(chǎn)生菌體內(nèi)的生理功能不清楚，至今也沒有關(guān)于麥角硫因參與的生化反應的報道。
林可霉素是一種臨床上廣泛應用長達半個多世紀的高效廣譜抗感染抗生素，但是其生物合成機制卻了解很少。趙群飛、王敏等在林可霉素生物合成機制研究中，發(fā)現(xiàn)其基因簇中存在一可能編碼放線硫醇解毒蛋白(Mca)的基因。根據(jù)這一信息，他們對放線硫醇的功能進行了深入研究，最終確證其為硫元素供體參與林可霉素的生物合成。同時，他們意外鑒定到另一小分子硫醇麥角硫因也參與到該過程，起到分子骨架組裝的載體作用。通過一系列的體內(nèi)體外實驗，最終闡明林可霉素的生物合成是在這兩個小分子硫醇相互配合精確有序地指導下完成的。麥角硫因作為載體介導了八碳糖單元的活化、轉(zhuǎn)移和修飾；而放線硫醇則與麥角硫因發(fā)生硫醇交換而成為硫元素的供體。
作為位居碳、氫、氧、氮和磷之后的第六大元素，硫元素為生命所必須并廣泛存在于各種生物體系中，但是對于如何將其有效引入活性功能分子的生化機制卻知之甚少。小分子硫醇通過兩個罕見的S-糖苷化反應主導了林可霉素的生物合成進程，不但代表了麥角硫因參與生化反應的首個范例，而且提供了一種放線硫醇依賴的硫元素引入的新模式。更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)顯然突破了之前對小分子硫醇的認知“禁錮”：小分子硫醇不但可以充當廣為人知的“保護性”角色，而且可以前所未有地扮演“建設(shè)性”的角色用于指導和參與活性功能分子的體內(nèi)組裝。以硫醇化學為核心的林可霉素生物合成機制的揭示，為合理運用生物學技術(shù)針對性地遺傳改造林可霉素的工業(yè)生產(chǎn)菌種創(chuàng)造了條件。
該研究得到國家基金委和科技部的支持，也是上海有機所“三個重大”突破項目之一。
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