
四重霉素的生物合成研究進展為進一步探索自然界可能的酶催化Diels-Alder反應(yīng)奠定基礎(chǔ)
Diels-Alder反應(yīng)是化學合成中構(gòu)建六員環(huán)的重要策略之一,它的高效性、區(qū)域選擇性和立體選擇性使其備受合成化學家的青睞。同樣,科學家推測大自然在生物體內(nèi)合成天然產(chǎn)物的過程中,也使用了Diels-Alder反應(yīng)這一策略,代表之一就是抗病毒的大環(huán)化合物四重霉素(Quartromicin)。該化合物是螺乙酰乙酸內(nèi)酯家族化合物中最獨特的成員,它具有一個全碳的32元大環(huán),包含四個螺乙酰乙酸內(nèi)酯單元,整體分子骨架呈C2-對稱,也是目前天然產(chǎn)物中為數(shù)不多的全合成仍未完成的化合物之一。?
生命有機重點實驗室唐功利課題組的賀海燕和潘海學等人成功克隆了四重霉素的生物合成基因簇,并通過體外實驗證實了四重霉素的生物合成所必須的兩條不同長度的聚酮鏈1和2(polyketide chain)是由同一套聚酮合成酶(polyketide synthase)通過一種模塊跳躍(module skipping)的機制來負責合成的(Chem. Biol.?2012,?19, 1313-1323)。?
在此基礎(chǔ)上,課題組的吳龍飛和賀海燕等人通過化學合成的手段獲得底物1和2。在體外證實了構(gòu)建四重霉素的前體3和6?(可能的雙烯烴體和親雙烯體)是通過兩步酶催化反應(yīng)生成:乙?;D(zhuǎn)移酶QmnD3 負責上載一個乙酰基活化伯羥基,α/β水解酶家族蛋白QmnD4負責消除乙酸得到環(huán)外雙鍵產(chǎn)物(Org. Lett.?2014,?16, 1578-1581 )。以上工作不但闡明了螺乙酰乙酸家族化合物生物合成中通用的雙鍵形成機制,而且為進一步探索四重霉素中的螺乙酰乙酸內(nèi)酯環(huán)是否由分子間Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建奠定了堅實的基礎(chǔ)。

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