硫肽類抗生素是一類富含元素硫、結構被高度修飾的大環(huán)聚肽類天然產(chǎn)物，迄今為止已有大約100個天然成員被發(fā)現(xiàn)。這類抗生素選擇性地作用于細菌的核糖體，從而抑制其蛋白質的合成；部分成員對于具有多種耐藥性的條件致病菌殺傷效果良好，近年來由于細菌耐藥性的日益泛濫引起了醫(yī)藥界的高度重視。此外，隨著硫肽類抗生素強烈的抗瘧、抗腫瘤以及免疫抑制等活性的陸續(xù)報到，如何通過結構的衍生克服其理化性質的缺陷（如由于水溶性差帶來的較低生物利用度等）以滿足臨床應用的需要成為了當前研究的重點之一。
硫肽類抗生素的結構非常復雜而獨特，所有成員都擁有一個3位或4位取代的6元含氮雜環(huán)、由多個脫水氨基酸和噻唑環(huán)或咪唑環(huán)所構成的環(huán)肽中心。自１９４８年首個成員被發(fā)現(xiàn)以來，這類抗生素生物合成的起源一直存在爭論。2009年，我課題組與國際上其他研究者一道，揭示了硫肽類抗生素核糖體肽的生源途徑，顯示：盡管結構高度復雜，其成員均是以一條長約35-50aa的前體肽為底物，通過保守的翻譯后修飾來形成共有的特征性環(huán)肽骨架。這一發(fā)現(xiàn)為通過底物前體肽的序列重排改變硫肽的環(huán)肽骨架以創(chuàng)造新的該家族成員奠定了分子基礎。近期，課題組在英國皇家化學會雜志《Natural Product Reports》上，應邀對采用生物合成策略實現(xiàn)硫肽結構的衍生進行了總結（Nat. Prod. Rep.?2013,?30, 218-226）。由于分子結構的復雜性，采用化學合成的方法進行硫肽結構的衍生極具挑戰(zhàn)。
研究表明，將前體肽底物轉化為硫肽分子的特征性骨架結構需要以下翻譯后修飾的化學反應：由環(huán)化脫水酶/FAD-依賴脫氫酶催化的聚噻唑或惡唑的形成；來源于絲氨酸或蘇氨酸、由脫水酶負責的脫水氨基酸的合成；以及線性中間產(chǎn)物通過分子內(nèi)的【4 + 2】環(huán)化反應形成含氮6元雜環(huán)核心、同時完成大環(huán)骨架的構建。然而，這些共同的翻譯后修飾反應尚未在體外得以重構。除了一些實驗技術方面的原因（包括高質量酶蛋白的制備和不穩(wěn)定線性肽類中間產(chǎn)物的闡明等），對于硫肽分子的生物合成邏輯缺乏足夠的認識是目前主要的障礙。課題組在綜述性雜志《Current Opinion in Chemical Biology》上，以諾絲七肽（Nosiheptide，NOS）作為模式分子對于硫肽生物合成邏輯研究中存在的機遇和挑戰(zhàn)進行了系統(tǒng)分析，同時預測：在組合共有的修飾策略形成特征性的硫肽骨架過程中，可能穿插了一些不可或缺的特異性翻譯后修飾反應（Curr. Opin. Chem. Biol. 2013,?17, 626-634）。
最近，課題組的郭恒助理研究員等為上述預測提供了有力的實驗證據(jù)。研究者在一株諾絲七肽的突變菌株中，分離獲得了一個吲哚側環(huán)已經(jīng)構建而環(huán)肽主體骨架尚未形成的線性化合物。阻斷吲哚單元的上載則完全終止了硫肽抗生素的產(chǎn)生，顯示對于雙環(huán)硫肽成員的諾絲七肽而言，核心6元雜環(huán)的合成（即硫肽特征性骨架的構建）依賴于前體肽上吲哚單元上載的特異性翻譯后修飾。這一發(fā)現(xiàn)揭示了以共有和特異性翻譯后修飾反應的相互依賴與交叉為特征、高度復雜的硫肽生物合成邏輯，為在體外實現(xiàn)硫肽骨架的重構、解析其催化反應的順序和機制創(chuàng)造了條件，于近期在線發(fā)表于英國皇家化學會綜合性雜志《Chemical Science》上（Chem. Sci. 2013,?DOI:?10.1039/C3SC52015C）。
上述研究成果受到國家自然科學基金委、科技部、上海市科委、中科院、上海有機化學研究所“一三五”戰(zhàn)略規(guī)劃和生命有機國家重點實驗室的大力資助。
附件下載：
