
Science?|?上海有機(jī)所開創(chuàng)飽和伯胺的發(fā)散性與連續(xù)性分子骨架編輯策略
2013至2023年間,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的小分子新藥中,含氮雜環(huán)化合物占比高達(dá)82%;在所有獲批小分子藥物分子中,含氮雜環(huán)的占比更超60%。這一數(shù)據(jù)充分表明,含氮雜環(huán)是藥物分子的核心骨架,其結(jié)構(gòu)多樣性與化學(xué)空間豐富度,直接決定著藥物發(fā)現(xiàn)的成功率。在藥物研發(fā)過程中,藥物化學(xué)家需通過系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(SAR)研究優(yōu)化先導(dǎo)化合物,而這一過程高度依賴于快速獲取大量結(jié)構(gòu)新穎、立體化學(xué)復(fù)雜的分子類似物。然而,傳統(tǒng)從頭合成(de novo synthesis)方法步驟冗長、限制條件較多,難以滿足現(xiàn)代藥物研發(fā)高效、靈活的需求。
骨架編輯作為一種顛覆性合成策略,通過對分子核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行原子級精準(zhǔn)重排與替換,為“骨架躍遷”(Scaffold Hopping)提供了便捷路徑。當(dāng)前,該策略正推動更復(fù)雜的發(fā)散性骨架編輯范式逐步發(fā)展,使得從單一底物出發(fā)實(shí)現(xiàn)多種核心結(jié)構(gòu)改造成為可能,直接契合系統(tǒng)性構(gòu)效關(guān)系(SAR)探索的核心需求。盡管雜芳環(huán)的發(fā)散性骨架編輯領(lǐng)域已取得一系列前沿進(jìn)展,但針對更普遍存在、卻缺乏有效活化位點(diǎn)的脂肪族骨架開展多樣性骨架編輯研究,仍是合成化學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重要難題。
今日,中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所張祿敏課題組(課題組主頁:https://luminzhanggroup.cn)開創(chuàng)性地發(fā)展了一種發(fā)散性、連續(xù)性的脂肪族分子骨架編輯策略。通過掌控高價(jià)碘的反應(yīng)活性,以飽和伯胺的溫和氧化為起始步驟,生成亞胺物種的同時,同步驅(qū)動氮原子內(nèi)化(N-internalization)實(shí)現(xiàn)環(huán)結(jié)構(gòu)擴(kuò)張。反應(yīng)體系中原位產(chǎn)生的甲氧基負(fù)離子作為親核試劑,可高效捕獲反應(yīng)過程中生成的極不穩(wěn)定腈鎓離子,進(jìn)而形成一種關(guān)鍵的亞胺醚中間體——該中間體可作為通用合成平臺,被多種類型的親核試劑快速攔截,最終實(shí)現(xiàn)將結(jié)構(gòu)簡單、來源廣泛的飽和伯胺,精準(zhǔn)高效地轉(zhuǎn)化為15種以上結(jié)構(gòu)多樣的高價(jià)值含氮骨架,涵蓋飽和N-雜環(huán)、稠合(半)飽和N-雜環(huán)、氨基酯及內(nèi)酰胺等多種藥物研發(fā)中極具價(jià)值的結(jié)構(gòu)類型。該方法不僅展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性和廣泛的底物適用性,更實(shí)現(xiàn)了超高的區(qū)域選擇性和非對映特異性(比例均大于20:1)。尤為重要的是,研究團(tuán)隊(duì)通過“一鍋法”連續(xù)編輯策略,成功將該策略應(yīng)用于復(fù)雜天然產(chǎn)物的分子骨架修飾,高效完成了極具挑戰(zhàn)性的位點(diǎn)可控“碳-氮原子置換”(C-to-N transmutation)及環(huán)收縮反應(yīng)。
這項(xiàng)研究工作填補(bǔ)了非活化脂肪胺骨架編輯領(lǐng)域的關(guān)鍵空白,為從單一、易得的起始原料出發(fā),快速構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)與立體化學(xué)復(fù)雜性的含氮分子庫,提供了高效途徑。該成果不僅為基礎(chǔ)合成化學(xué)領(lǐng)域貢獻(xiàn)了全新的方法學(xué),更有望極大賦能新藥發(fā)現(xiàn)進(jìn)程,加速具有潛在生物活性的復(fù)雜氮雜環(huán)分子的篩選與優(yōu)化,為藥物研發(fā)提供重要技術(shù)支撐。相關(guān)研究成果以《Divergent and Consecutive Skeletal Editing of Saturated Primary Amines》為題,于2026年4月30日在線發(fā)表于《Science》雜志(DOI: 10.1126/science.aee5416)。該論文的第一作者是李龍海博士,研究助理蘇詩微和研究生鄭先同學(xué)為該工作做出重要貢獻(xiàn)。張祿敏研究員為唯一通訊作者,上海有機(jī)所為唯一通訊單位,該研究得到中國科學(xué)院、上海有機(jī)化學(xué)研究所、先進(jìn)氟氮材料全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以及國家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持。

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