
上海有機(jī)所交叉中心破解IL-7R跨膜突變致病機(jī)理,并實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向干預(yù)
長期以來,膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD)被認(rèn)為僅起到膜錨定的作用。然而,近年來研究表明,TMD在受體組裝、構(gòu)象耦聯(lián)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有關(guān)鍵調(diào)控功能。在細(xì)胞因子受體 (Cytokine receptors) 中,TMD突變常引發(fā)異常的、非配體依賴性的激活,并與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但其分子機(jī)制長期未明。
以白細(xì)胞介素-7受體(IL-7R)為例,其跨膜區(qū)V253G突變已被報(bào)道可導(dǎo)致T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)。正常情況下,IL-7R需結(jié)合配體IL-7并與共受體IL2Rγ (γc) 形成異源二聚體,從而激活下游JAK/STAT信號通路;而V253G突變則繞過這一調(diào)控過程,直接誘導(dǎo)JAK1和STAT5的持續(xù)激活。
2026年4月29日,中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心周界文團(tuán)隊(duì)聯(lián)合德國奧斯納布呂克大學(xué)的Jacob Piehler團(tuán)隊(duì)以及浙江大學(xué)蔡甜甜團(tuán)隊(duì)在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上發(fā)表了題為“Structural Rewiring of IL-7R Dimerization by an Oncogenic Transmembrane Mutation Can Be Reversed by Rational Design”的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了這一“隱藏”于跨膜區(qū)的突變?nèi)绾悟?qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生,并提出了基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的跨膜多肽精準(zhǔn)干預(yù)策略。
研究團(tuán)隊(duì)綜合運(yùn)用核磁共振(NMR)、分子動(dòng)力學(xué)模擬、生化細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及單分子成像等手段,解析了V253G突變的致病機(jī)理。結(jié)果表明,該突變使跨膜螺旋的二聚界面發(fā)生約170°旋轉(zhuǎn),從而徹底改變了受體的二聚模式,形成穩(wěn)定且具備信號激活能力的構(gòu)象。相比之下,WT IL-7R雖也可形成同源二聚體,但其構(gòu)象不利于信號傳遞,表明“二聚構(gòu)象”而非“是否二聚”才是決定受體激活的關(guān)鍵(圖1)。

圖1. V253G IL-7R激活型同源二聚體與WT IL-7R非激活型同源二聚體的對比。在V253G IL-7R中,S249、V253和I257構(gòu)成同源二聚界面,從而促進(jìn)JAK1–JAK1形成有利于交叉磷酸化的配對構(gòu)象。相比之下,WT IL-7R的同源二聚界面由F251、L255、I258和L259組成,該構(gòu)象不利于JAK1–JAK1的交叉磷酸化。
基于這一機(jī)制,研究人員進(jìn)一步理性設(shè)計(jì)了跨膜多肽分子,可特異性干擾突變體形成的異常二聚界面。這些多肽表達(dá)基因通過慢病毒或脂質(zhì)納米顆粒(LNP)遞送進(jìn)入細(xì)胞后,能夠有效抑制非配體依賴的異常信號,同時(shí)不影響正常的配體依賴性功能,實(shí)現(xiàn)了高度特異的調(diào)控(圖2)。

圖2. 跨膜多肽設(shè)計(jì)策略的示意圖。通過競爭性阻斷IL-7R V253G突變體的同源二聚化,從而抑制非配體依賴的受體激活,同時(shí)不影響IL-7誘導(dǎo)的正常信號傳導(dǎo)。
該研究不僅闡明了跨膜突變通過改變受體二聚構(gòu)象從而激活信號的分子機(jī)制,也提出了一種針對“不可成藥”膜嵌入?yún)^(qū)域的干預(yù)策略。隨著mRNA等遞送技術(shù)的發(fā)展,這一基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的跨膜靶向方法有望拓展至更多由類似突變驅(qū)動(dòng)的疾病,為精準(zhǔn)治療提供新的思路。
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心周界文研究員、德國奧斯納布呂克大學(xué)Jacob Piehler教授和浙江大學(xué)量子精密研究院蔡甜甜教授為本文的共同通訊作者。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心博士后王倩、副研究員陳敏以及奧斯納布呂克大學(xué)Asma Lasram為為共同第一作者。以上工作得到了國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市科委的大力資助和支持。
文章鏈接:www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2601748123
附件下載:

