上海有機(jī)所交叉中心揭開(kāi)阿爾茨海默病兩大“元兇”協(xié)同致病真相
在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的異常聚集與神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)。與此同時(shí)，大腦葡萄糖代謝降低被視為預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的重要臨床指標(biāo)。長(zhǎng)期以來(lái)，二者一個(gè)如纏住神經(jīng)元的“結(jié)”，一個(gè)似掐斷能量供給的“閘”，但這兩大核心病理特征如何協(xié)同作用并共同驅(qū)動(dòng)AD進(jìn)程，仍是一個(gè)尚未闡明的重要科學(xué)問(wèn)題。
2026年4月22日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心鄒呈雨團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合交叉中心劉聰團(tuán)隊(duì)和德國(guó)慕尼黑大學(xué)/德國(guó)神經(jīng)退行性疾病研究中心Jochen Herms團(tuán)隊(duì)，在Neuron在線(xiàn)發(fā)表題為 Glucose hypometabolism and hyperphosphorylated Tau synergistically drive neuronal necroptosis的研究論文。該研究首次揭示了葡萄糖代謝降低與p-Tau協(xié)同作用，通過(guò)調(diào)控RIPK1介導(dǎo)的程序性壞死（necroptosis）通路，驅(qū)動(dòng)AD發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)動(dòng)物模型研究表明，葡萄糖代謝降低與p-Tau并非獨(dú)立發(fā)揮作用，而是形成協(xié)同效應(yīng)，共同誘導(dǎo)神經(jīng)元程序性壞死并導(dǎo)致神經(jīng)元丟失。在低濃度葡萄糖環(huán)境下，異常積累的p-Tau可作為功能性分子支架，直接招募程序性壞死關(guān)鍵激酶RIPK1；同時(shí)，程序性壞死檢查點(diǎn)蛋白A20表達(dá)下調(diào)，削弱其對(duì)該通路的負(fù)向調(diào)控作用，從而解除對(duì)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵抑制。這一“協(xié)同調(diào)控”機(jī)制共同促進(jìn)神經(jīng)元程序性壞死的發(fā)生。在干預(yù)層面，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充乙酰左旋肉堿（ALCAR）恢復(fù)A20表達(dá)，或利用RIPK1中間結(jié)構(gòu)域來(lái)源的肽段阻斷p-Tau與RIPK1的相互作用，均可在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠模型中顯著抑制神經(jīng)元程序性壞死，減輕腦萎縮，并改善學(xué)習(xí)記憶功能損傷。綜上，該研究揭示了一條由p-Tau–RIPK1軸介導(dǎo)的代謝驅(qū)動(dòng)型程序性壞死機(jī)制，為理解大腦葡萄糖代謝與Tau病理之間的功能聯(lián)系提供了重要依據(jù)，并為AD的干預(yù)策略提供了新的思路。
圖1. 葡萄糖代謝降低與p-Tau協(xié)同驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元程序性壞死的作用機(jī)制示意圖
值得一提的是，本研究背后蘊(yùn)含著一段跨越百年的科學(xué)傳承。本研究合作方Jochen Herms教授所領(lǐng)導(dǎo)的慕尼黑大學(xué)神經(jīng)病理研究所是Alois Alzheimer博士開(kāi)展相關(guān)研究的重要學(xué)術(shù)場(chǎng)所?！鞍柎暮Ｄ 保?/span>Alzheimersche Krankheit）這一疾病名稱(chēng)也是首次由該研究所前主任Emil Kraepelin教授提出。另一方面，程序性壞死這一關(guān)鍵細(xì)胞死亡方式是由生物與化學(xué)交叉研究中心主任袁鈞瑛院士于2005年首次發(fā)現(xiàn)并命名。一場(chǎng)百年前的疾病發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)本世紀(jì)的細(xì)胞死亡突破，共同構(gòu)成了本項(xiàng)工作的研究基礎(chǔ)。本研究在上述兩項(xiàng)“從0到1”的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步闡明了AD的發(fā)病機(jī)制，并提出了潛在的干預(yù)思路。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心鄒呈雨研究員、劉聰研究員與德國(guó)慕尼黑大學(xué)Jochen Herms教授為論文共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生陳曉詩(shī)、李思軒，德國(guó)慕尼黑大學(xué)Antonia Neubauer博士及上海交通大學(xué)博士研究生李想為共同第一作者。袁鈞瑛院士、單冰副研究員、劉建平副研究員等對(duì)本研究提供了重要指導(dǎo)與支持。以上研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院及上海市科委的大力資助。
原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00265-5
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