Nature?|?上海有機(jī)所交叉中心揭示電偶極矩驅(qū)動(dòng)TNFR1通路的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)是一種多效能的重要跨膜受體，在細(xì)胞死亡、炎癥和免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它結(jié)合配體TNFa引發(fā)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴一個(gè)包含眾多組分的細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物(稱為Complex-I，復(fù)合物I)；復(fù)合物I可以觸發(fā)多種下游信號(hào)，它們的動(dòng)態(tài)結(jié)合和解離會(huì)在十幾分鐘內(nèi)決定細(xì)胞是存活還是死亡。TNFR1與胞質(zhì)內(nèi)的TRADD和RIPK1通過(guò)各自的死亡結(jié)構(gòu)域(death domain, DD)結(jié)合，構(gòu)成了復(fù)合物I的核心結(jié)構(gòu)。該復(fù)合物具有高度動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)：TNFR1結(jié)合細(xì)胞外的配體后在細(xì)胞膜上簇集，并通過(guò)其死亡結(jié)構(gòu)域迅速招募TRADD和RIPK1，在數(shù)分鐘內(nèi)形成復(fù)合物I并激活下游通路，并且隨即快速釋放RIPK1，使其得以執(zhí)行其他功能(圖1)。雖然這個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程的重要性早已得到公認(rèn)，但是復(fù)合物I組裝和解體的驅(qū)動(dòng)機(jī)制一直是TNFR1領(lǐng)域內(nèi)的未解之謎。
圖 1. TNFR1信號(hào)復(fù)合物動(dòng)態(tài)組裝和解體的機(jī)制。(a)由TNFR1、TRADD和RIPK1組成的螺旋型超大復(fù)合物；(b)死亡結(jié)構(gòu)域之間的電偶極矩(EDM)相互作用驅(qū)動(dòng)了復(fù)合物的快速組裝和解體。
2026年4月1日，在Nature期刊上，一篇名為“Electric dipole moment drives the dynamics of TNFR1 Complex I signalosome”的研究文章報(bào)道了中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心袁鈞瑛團(tuán)隊(duì)和周界文團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行的一項(xiàng)最新的研究，揭示了電偶極矩作用力如何驅(qū)動(dòng)TNFR1通路復(fù)合物I的動(dòng)態(tài)變化。首先，作者們巧妙地捕捉到了復(fù)合物I的核心，并且用冷凍電鏡技術(shù)解析了它的高分辨率結(jié)構(gòu)。這個(gè)核心包含來(lái)自TNFR1、TRADD和RIPK1的31個(gè)死亡結(jié)構(gòu)域單元，組成一個(gè)包含6層五聚體的螺旋型纖維結(jié)構(gòu)(圖1a)。該復(fù)合物具有一個(gè)鮮明的特征：在5個(gè)TRADD死亡結(jié)構(gòu)域形成的五聚體的上下表面，分別結(jié)合了兩層的TNFR1或RIPK1五聚體(圖1a)。結(jié)構(gòu)分析和突變體功能研究表明，三種死亡結(jié)構(gòu)域通過(guò)良好互補(bǔ)的靜電表面形成特異性的相互作用，從而組裝成高度有序的螺旋型復(fù)合物。計(jì)算分析發(fā)現(xiàn)，三種死亡結(jié)構(gòu)域形成的螺旋型纖維表面有大量正負(fù)電荷高度分離的特征，導(dǎo)致三種死亡結(jié)構(gòu)域寡聚體之間形成明顯的遠(yuǎn)程電偶極矩相互作用。更有趣的是，由于RIPK1寡聚體的電偶極矩方向與TNFR1和TRADD的方向相反，解釋了為什么RIPK1會(huì)被TNFR1/TRADD招募到細(xì)胞膜上； 而且當(dāng)RIPK1寡聚體累積的一定程度，相反的電偶極矩方向會(huì)產(chǎn)生排斥作用，抵消RIPK1與TRADD/TNFR1之間的吸引力，進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)合物I核心的解體(圖1b)，完美解釋了TNFR1復(fù)合物I的動(dòng)態(tài)行為。這是第一次發(fā)現(xiàn)電偶極矩之間的長(zhǎng)程相互作用在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要生物學(xué)功能。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心主任袁鈞瑛院士、副主任周界文研究員和劉建平副研究員為共同通訊作者，劉建平、博士生趙靜和高嘉陽(yáng)為共同第一作者。生物與化學(xué)交叉研究中心畢業(yè)生趙焜博士、韓瑤瑤博士、楊靜副研究員、張一小研究員和劉聰研究員等合作者在研究中提供了寶貴支持與幫助。以上工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委的大力資助和支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10304-1
參考文獻(xiàn)：
1. Yuan J, Ofengeim D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. 25(5):379-395. doi: 10.1038/s41580-023-00689-6.
2. Liu J, et al., Electric dipole moment drives the dynamics of TNFR1 Complex I signalosome. Nature. 2026. doi: 10.1038/s41586-026-10304-1.
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