Nature | 上海有機所交叉中心揭示全腦內(nèi)源NMDA受體的構象多樣性與門控完全開放機制
大腦中的神經(jīng)元通過突觸相互連接，形成復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡。突觸傳遞的強度和效率持續(xù)發(fā)生變化，這一現(xiàn)象稱為突觸可塑性，被認為是學習和記憶的細胞基礎。NMDA受體是一類離子型谷氨酸受體，在介導興奮性神經(jīng)傳遞和調(diào)控突觸可塑性方面發(fā)揮著核心作用。當NMDA受體功能異常時，可能導致癲癇、精神分裂癥、抑郁癥和阿爾茨海默癥等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
NMDA受體是由不同亞基組成的異源四聚體，通常包含兩個必需的GluN1亞基和兩個GluN2亞基（GluN2A-D）或GluN3亞基（GluN3A-B）。不同亞基的組合賦予受體不同的功能特性：含GluN2A的受體激活速度快，含GluN2B的受體則激活較慢但持續(xù)時間更長。這種亞基組成的差異也影響受體對藥物的反應，因此解析天然狀態(tài)下受體的亞基組成、組裝方式和門控轉(zhuǎn)換機制，對于開發(fā)靶向特定亞型的治療藥物具有重要意義。
過去的研究主要依賴體外重組表達的NMDA受體，雖然獲得了大量結構信息，但異源表達系統(tǒng)難以完全模擬神經(jīng)元內(nèi)的真實脂質(zhì)環(huán)境，且通常只包含特定的亞基組合。大腦中的內(nèi)源受體可能具有更復雜的組成和構象動態(tài)，因此直接從腦組織中解析其結構成為該領域的重要挑戰(zhàn)。
2026年2月11日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心于杰團隊在Nature期刊發(fā)表了題為 “Conformational diversity and fully opening mechanism of native NMDA receptor”的研究論文。研究團隊通過免疫親和純化，單分子全內(nèi)反射熒光顯微鏡和冷凍電鏡技術，首次從小鼠全腦組織中提取出內(nèi)源NMDA受體，解析了十種不同的組裝結構，完整呈現(xiàn)了內(nèi)源受體的構象多樣性，并捕獲了一種新的完全開放狀態(tài)。
圖1 內(nèi)源NMDA受體的十種組裝體及其亞基組成
研究發(fā)現(xiàn)，含GluN2A亞基的受體在全腦中占主導地位。GluN2A的氨基末端結構域（ATD）表現(xiàn)出顯著的構象柔性，這種動態(tài)變化可能調(diào)節(jié)從ATD到LBD-TMD區(qū)域的信號傳遞，影響通道門控特性。結合電生理結果，研究表明，GluN2A-ATD 的高度靈活性是 GluN2A 型受體表現(xiàn)出快速動力學特征及其獨特藥理學性質(zhì)的重要結構基礎。
尤為重要的是，研究團隊在內(nèi)源性 GluN1-GluN2B 受體中捕獲到一個此前從未觀察到的完全開放構象。該結構顯示，通道門控M3 helix在 GluN1 和 GluN2B 兩個亞基中均發(fā)生明顯向外旋轉(zhuǎn)，導致離子通道孔徑顯著擴大，從而實現(xiàn)真正意義上的通道開放。這一發(fā)現(xiàn)解決了 NMDA 受體研究領域長期存在的關鍵問題，為理解配體結合如何驅(qū)動通道完全開啟提供了直接的結構證據(jù)。
圖2 內(nèi)源GluN1-GluN2B受體的通道孔徑分布圖
（左圖為非活性狀態(tài)，中間為完全開放態(tài)，右圖為已報道開放態(tài)）
這些發(fā)現(xiàn)揭示了內(nèi)源性NMDA受體的構象多樣性和門控機制，強調(diào)了GluN2A在突觸信號傳導中的核心作用，并為理解大腦中亞型特異性受體的功能建立了結構框架。
中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心于杰研究員為該論文通訊作者，上海科技大學蓋景鵬教授為共同通訊作者；中國科學院生物與化學交叉研究中心博士研究生徐睿聲為第一作者。交叉中心陳椰林研究員、張耀陽研究員、朱正江研究員、陳忠文研究員和葛一凡副研究員在研究中提供了重要支持與幫助。本項目受到國家自然科學基金海外優(yōu)青項目、中國科學院上海分院青年英才培育計劃以及上海市科委的資助。
附件下載：
