
上海有機所交叉中心發(fā)表基于同素體分布相似性網(wǎng)絡(luò)的新型代謝物及代謝反應(yīng)鑒定策略IsoNet
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江研究員課題組在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為“Charting Unknown Metabolic Reactions by Mass Spectrometry-Resolved Stable-isotope Tracing Metabolomics”的研究論文(Nature Communications, 2025, 16: 5059)。該工作基于穩(wěn)定同位素示蹤代謝組學(xué)技術(shù)開發(fā)了一種同素體分布相似性網(wǎng)絡(luò)策略——IsoNet,實現(xiàn)了對未知代謝物的從頭闡釋及新型代謝反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)。

代謝反應(yīng)是指生命系統(tǒng)中的物質(zhì)轉(zhuǎn)換,具有重要的生物學(xué)意義,如提供能量、傳遞信號、參與構(gòu)建生物大分子等。眾多的代謝反應(yīng)構(gòu)成了生命體錯綜復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)。然而,目前生物體內(nèi)的代謝網(wǎng)絡(luò)是不完整的,這限制了我們對生命活動的認(rèn)知。探索未知代謝反應(yīng),特別是在活體生物體內(nèi)解析未知代謝物的來源和代謝過程仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。針對這個問題,研究團隊利用基于質(zhì)譜分析的穩(wěn)定同位素示蹤代謝組學(xué)技術(shù),開發(fā)了一種基于同素體分布相似性網(wǎng)絡(luò)的策略-IsoNet. IsoNet利用具有反應(yīng)關(guān)系的代謝物之間具有相似同素體分布的概念,建立已知與未知代謝物之間的反應(yīng)關(guān)系,并通過原子差和參考反應(yīng)實現(xiàn)對未知代謝物的從頭闡釋及新代謝反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)。該工作利用IsoNet策略發(fā)現(xiàn)了包括氧化還原、轉(zhuǎn)移和水解等300多個不同反應(yīng)類型的新代謝反應(yīng),實現(xiàn)了對未知代謝反應(yīng)的系統(tǒng)性發(fā)現(xiàn)(圖1)。

圖1. 基于同素體分布相似性網(wǎng)絡(luò)的新型代謝物及代謝反應(yīng)鑒定策略
通過深入分析谷胱甘肽相關(guān)子網(wǎng)絡(luò),該工作首次發(fā)現(xiàn)并驗證了三個谷胱甘肽相關(guān)的未知反應(yīng),包括轉(zhuǎn)硫反應(yīng)生成γ-谷氨酰-絲氨酰-甘氨酸、乙?;磻?yīng)生成S-乙酰化谷胱甘肽、以及氧化反應(yīng)生成磺胺化谷胱甘肽。這些未知代謝反應(yīng)通過特定穩(wěn)定同位素示蹤實驗或體外實驗均得到了驗證。值得關(guān)注的是,谷胱甘肽通過轉(zhuǎn)硫反應(yīng)直接生成γ-谷氨酰-絲氨酰-甘氨酸,這一新發(fā)現(xiàn)表明谷胱甘肽是“硫”的重要供體。盡管目前尚不明確該反應(yīng)中的巰基轉(zhuǎn)移去向,考慮到硫平衡對機體的重要性,可以推測該轉(zhuǎn)硫反應(yīng)在生物學(xué)上具有重要意義。這些新發(fā)現(xiàn)的代謝反應(yīng)填補了代謝網(wǎng)絡(luò)圖譜中的空白,有助于更深入地理解生命系統(tǒng),并為研究代謝與生命活動之間的關(guān)系提供了新的切入點(圖2)。
圖2. IsoNet方法鑒定并重構(gòu)谷胱甘肽相關(guān)代謝反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)
為了方便相關(guān)領(lǐng)域研究者應(yīng)用該工具,課題組提供了docker供學(xué)術(shù)界用戶免費使用IsoNet(https://hub.docker.com/r/zhulab/isonet-r)。該工作所開發(fā)的基于同素體分布相似性網(wǎng)絡(luò)的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)處理方法IsoNet已經(jīng)申請了國家發(fā)明專利和國家軟件著作權(quán)。相關(guān)技術(shù)和軟件的商業(yè)用途需要聯(lián)系朱正江研究員進行授權(quán)使用。
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江課題組畢業(yè)生高揚博士是論文的第一作者。朱正江研究員和蔡玉萍副研究員為論文的共同通訊作者。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心為第一單位。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院、上海市科委等的資助。
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