Z-烯烴片段廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中。但由于大位阻取代基位于雙鍵同側(cè),Z-烯烴相對(duì)于E-烯烴熱力學(xué)不穩(wěn)定,因此其高選擇性合成極具挑戰(zhàn)性。過渡金屬催化的不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)通過利用親核試劑捕獲π-烯丙基金屬配合物中間體,可以高效構(gòu)建含有烯烴片段的手性化合物。但是該類反應(yīng)一般經(jīng)歷熱力學(xué)穩(wěn)定的syn-π-烯丙基金屬配合物,得到末端烯烴或者E-烯烴產(chǎn)物。
2021年,中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書力研究團(tuán)隊(duì)利用“活潑前手性親核試劑捕獲亞穩(wěn)態(tài)anti-π-烯丙基金屬配合物”的策略,實(shí)現(xiàn)了銥催化Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng),高效地構(gòu)建了一系列含有Z-烯烴片段的復(fù)雜手性分子(圖1,Science 2021, 371, 380; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4770.)。在這類反應(yīng)中,anti-π-烯丙基銥配合物一般被推測(cè)為關(guān)鍵的催化活性中間體,對(duì)其分離、表征及性質(zhì)研究具有重要的意義。但該中間體熱力學(xué)不穩(wěn)定,容易通過π-σ-π異構(gòu)化過程轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)穩(wěn)定的syn-π-烯丙基銥配合物,導(dǎo)致其分離表征十分具有挑戰(zhàn)性。
圖1 銥催化Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)
在前期工作中,研究人員通過核磁共振磷譜(31P NMR)和高分辨質(zhì)譜(HRMS)對(duì)一類手性磷/烯烴配體衍生的anti-π-烯丙基銥配合物(三氟甲磺酸根為抗衡陰離子)的生成以及異構(gòu)化過程進(jìn)行了表征,但未能實(shí)現(xiàn)該配合物的分離鑒定。最近研究人員通過向體系中引入強(qiáng)配位的鹵離子,提升anti-π-烯丙基銥配合物的穩(wěn)定性,成功實(shí)現(xiàn)了一系列anti-π-烯丙基銥配合物的合成,并通過單晶X射線衍射確證了其結(jié)構(gòu)(圖2)。同時(shí)通過核磁共振磷譜表征了anti-π-烯丙基銥配合物向熱力學(xué)穩(wěn)定的syn-π-烯丙基銥配合物的異構(gòu)化過程,并且證實(shí)異構(gòu)化所需的時(shí)間長(zhǎng)于親核進(jìn)攻。這是實(shí)現(xiàn)Z式保留的不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)的關(guān)鍵因素。
圖2 anti-π-烯丙基銥配合物的合成及表征
該類anti-π-烯丙基銥配合物可以高效催化一系列吲哚-2-酮衍生的前手性親核試劑與Z-烯丙基碳酸酯的Z式保留的不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)(圖3)。研究發(fā)現(xiàn)使用預(yù)先制備的銥配合物能取得與原位生成的銥催化劑相當(dāng)?shù)氖章剩?1~97%)和選擇性(L/B > 19/1, Z/E >19/1, 90-94% ee),并將反應(yīng)時(shí)間從2小時(shí)到1天,縮短為5分鐘到1小時(shí)。
圖3 銥催化吲哚-2-酮衍生物參與的Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)
研究人員通過分析anti-π-烯丙基銥配合物([Ir]/L = 1:1)的幾何和電子結(jié)構(gòu)揭示了反應(yīng)區(qū)域選擇性的成因(圖4)。由于磷配體并不處于烯丙基任何一端(C1和C3)的反位,使得C1–Ir鍵和C3–Ir鍵的鍵長(zhǎng)以及Mayer鍵級(jí)基本相同,因此親核試劑優(yōu)先進(jìn)攻位阻較小的C1位。這與文獻(xiàn)報(bào)道的由同類手性配體衍生的銥配合物([Ir]/L = 1:2)明顯不同。研究人員進(jìn)一步使用DFT計(jì)算考察了吲哚-2-酮負(fù)離子進(jìn)攻anti-π-烯丙基銥配合物的過渡態(tài),提出了該反應(yīng)的手性控制模型。
圖4 銥催化Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)的區(qū)域/對(duì)映選擇性模型
綜上所述,該項(xiàng)工作報(bào)道了Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)中關(guān)鍵的anti-π-烯丙基銥配合物中間體的合成、分離與表征,深入研究了其形成、異構(gòu)化和與親核試劑反應(yīng)的機(jī)制。在此基礎(chǔ)上發(fā)展了一類新型的Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng),提出了反應(yīng)區(qū)域選擇性成因和手性誘導(dǎo)模型。研究論文以全文形式在線發(fā)表于Nature Catalysis(DOI: 10.1038/s41929-022-00879-z)。這項(xiàng)成果對(duì)于進(jìn)一步發(fā)展Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng),合成手性Z-烯烴奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
上述研究工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委和騰訊基金會(huì)的資助。