上海有機(jī)所交叉中心團(tuán)隊(duì)揭示FUS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的腦區(qū)異質(zhì)性及其在FTLD中的潛在致病機(jī)制
FUS (Fused in Sarcoma)是一種DNA/RNA結(jié)合蛋白,廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng),在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、RNA可變剪接、RNA運(yùn)輸、DNA損傷修復(fù)等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在遺傳學(xué)和病理學(xué)上,F(xiàn)US與額顳葉變性(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、特發(fā)性震顫(essential tremor)等多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。但是迄今為止,F(xiàn)US在神經(jīng)系統(tǒng)中的具體功能以及在FTLD中的致病機(jī)制尚不清楚。
近日,中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心王文元課題組和何凱雯課題組在著名的國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Brain在線發(fā)表了題為“Brain region-specific synaptic function of FUS underlies the FTLD-linked behavioural disinhibition”的研究論文,針對(duì)這一問(wèn)題從動(dòng)物行為、突觸功能、神經(jīng)環(huán)路和分子表達(dá)等多層面進(jìn)行了探索。
該研究首先構(gòu)建了FUS條件性敲除小鼠,通過(guò)多種行為學(xué)范式檢測(cè),發(fā)現(xiàn)該小鼠具有FTLD樣行為去抑制表型。然后,采用電生理方法檢測(cè)了FTLD樣行為去抑制相關(guān)腦區(qū)腹側(cè)海馬(ventral hippocampus, vHPC)和內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)的突觸傳遞能力和神經(jīng)元放電特性,發(fā)現(xiàn)FUS在不同腦區(qū)對(duì)突觸和神經(jīng)元功能調(diào)節(jié)具有腦區(qū)特異性。進(jìn)一步,結(jié)合光遺傳學(xué)和電生理方法發(fā)現(xiàn),F(xiàn)US敲除擾亂了vHPC到mPFC的突觸傳遞,這可能是FUS條件性敲除小鼠表現(xiàn)出FTLD樣行為去抑制的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。最后,采用分子生物學(xué)方法在vHPC和mPFC中鑒定出了多個(gè)與突觸傳遞和神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)的FUS靶標(biāo)RNA,這些RNA的表達(dá)同樣具有腦區(qū)特異性。
圖1. FUS以腦區(qū)特異性的方式調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能并造成小鼠的FTLD樣行為去抑制
該研究首次發(fā)現(xiàn)了FUS以腦區(qū)特異性的方式調(diào)控基因表達(dá)和神經(jīng)元功能,并揭示了FUS缺失引起的vHPC-mPFC環(huán)路的突觸和神經(jīng)元功能異??赡苁荈TLD樣行為去抑制的潛在機(jī)制。
中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心王文元課題組和何凱雯課題組已畢業(yè)博士生王俊影為該論文的第一作者,王文元研究員和何凱雯研究員為該論文的通訊作者。該研究受科技部,國(guó)家自然基金委和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等基金支持。