上海有機所在鎳催化吡啶不對稱C-H官能團化反應(yīng)方面取得進展
吡啶是一類廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物分子中的重要分子骨架,同時也是重要的有機合成中間體以及配體結(jié)構(gòu)單元,因此對吡啶環(huán)進行直接轉(zhuǎn)化具有重要意義。吡啶的不對稱C-H官能團化反應(yīng)可以以高步驟經(jīng)濟性得到手性吡啶,是合成這類產(chǎn)物的理想方法。但是到目前為止,僅有少數(shù)幾例的吡啶不對稱C-H官能團化反應(yīng)報道,且反應(yīng)僅發(fā)生在吡啶2位,而吡啶4位的不對稱C-H官能團化反應(yīng)還未有報道。
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所金屬有機化學(xué)國家重點實驗室施世良課題組一直致力于發(fā)展新型手性氮雜環(huán)卡賓配體及其在挑戰(zhàn)性轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用。該組相繼報道了ANIPE和SIPE系列新型大位阻手性氮雜環(huán)卡賓配體,并應(yīng)用于鎳催化的吡啶(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5628.)和多氟芳烴衍生物(Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 13433.)的分子內(nèi)不對稱C-H烷基化反應(yīng)。近期,他們利用這類大位阻的手性氮雜環(huán)卡賓配體首次實現(xiàn)了吡啶4位的分子間不對稱C-H官能團化反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI:10.1021/jacs.2c04043. 見圖1)。以反式β取代苯乙烯和吡啶作為原料,可以發(fā)生高效的、100%原子利用率的氫芳基化反應(yīng),以優(yōu)秀的區(qū)域選擇性(大于98/2 rr)和對映選擇性(高達97% ee)得到一系列手性烷基吡啶。該方法具有良好的底物適用性,苯乙烯底物苯環(huán)上可以兼容各類烷基、烷氧基以及嗎啉、哌啶、吡咯等雜環(huán),反應(yīng)均能以優(yōu)秀的區(qū)域選擇性得到馬氏選擇性的產(chǎn)物。2位具有取代基的吡啶以及喹啉均可以順利發(fā)生反應(yīng)。通過開展控制實驗,發(fā)現(xiàn)反式烯烴和順式烯烴在反應(yīng)活性和區(qū)域選擇性上存在著較大差異,反式烯烴作為底物時具有更高的反應(yīng)活性、區(qū)域選擇性以及對映選擇性。與山東大學(xué)張冬菊教授課題組合作進行理論計算后,作者認為這種差別產(chǎn)生的原因是反式烯烴中的芳環(huán)與卡賓配體手性片段中的苯基之間有強的π-π相互作用,致使反應(yīng)活化能更低,且生成R和S構(gòu)型產(chǎn)物的過渡態(tài)能量差更大。同時理論計算表明,該反應(yīng)通過配體-配體氫轉(zhuǎn)移機理發(fā)生,且該步是反應(yīng)的決速步和對映選擇性控制步驟。該研究工作為吡啶4位的不對稱C-H官能團化反應(yīng)提供了一種高效的方法,同時也實現(xiàn)了首例鎳催化的烯烴分子間不對稱氫芳基化反應(yīng)。

圖1 鎳催化的吡啶對位不對稱C-H烷基化反應(yīng)
以上工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中科院、上海有機所以及金屬有機化學(xué)國家重點實驗室的大力資助。