上海有機所交叉中心與合作者共同揭示CDK12/13雙重抑制在卵巢癌治療的兩面性
發(fā)布時間:2022-07-27交叉中心| 【 大 中 小 】【打印】 【關閉】
卵巢癌是婦科腫瘤中致死率很高的癌種,目前鉑類化療藥物與PARP抑制劑是卵巢癌臨床治療的主要藥物。另一方面,細胞周期蛋白激酶CDK12及其同源的CDK13,因對超級增強子驅動的癌基因、DNA損傷修復基因的表達起重要調控作用,被認為是卵巢癌以及其他惡性腫瘤臨床治療的潛在靶標。基于丙烯酰胺類共價彈頭的THZ531,通過共價靶向CDK12/13激酶域保守的半胱氨酸殘基實現(xiàn)對其高活性、高特異性的抑制,然而卻受限于藥代性質難以進一步應用于動物模型研究;而SR-4835等其他非共價抑制劑,則是通過分子膠水機制降解Cyclin-K,進而間接抑制CDK12/13的激活。
中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心譚立課題組與仁濟醫(yī)院、上海市婦科腫瘤重點實驗室的莊光磊、狄文課題組合作,近日在Cancer Research期刊上發(fā)表研究論文“Dual inhibition of CDK12/CDK13 targets both tumor and immune cells in ovarian cancer”,報道了基于亞砷酸彈頭的高活性、高特異性、且具備口服生物利用度的有機胂CDK12/13抑制劑ZSQ836的研制,以及對CDK12/13作為卵巢癌治療靶點可行性的進一步評估。該項研究發(fā)現(xiàn),利用亞砷酸共價彈頭替代常用的靶向半胱氨酸的丙烯酰胺類共價彈頭、基于結構導向設計研制的ZSQ836不但在活性與特異性上均與THZ531相當,且在藥代動力學性質上遠優(yōu)于后者(圖1)。在免疫缺陷的小鼠模型上,ZSQ836很好地抑制了卵巢癌腫瘤的生長,并與鉑類化療藥物或PARP抑制劑產(chǎn)生顯著的協(xié)同療效。然而,在免疫正常的小鼠模型上,CDK12/13的雙重抑制不但在癌細胞中顯著下調了多個促癌基因、并引起DNA損傷,同時還抑制了T細胞的增殖與激活,進而限制了腫瘤中的淋巴浸潤(圖2)。
圖1 有機胂CDK12/13共價抑制劑ZSQ836的研制
這些發(fā)現(xiàn)表明,在卵巢癌或其他癌癥臨床治療中,同時靶向CDK12/13可能難以實現(xiàn)理想的療效窗口。而CDK12或CDK13的單激酶抑制劑,或是利用特異性藥物遞送技術,可能才是更有利的臨床干預手段。另一方面,有機胂CDK12/13抑制劑ZSQ836的研制與應用也充分證明,亞砷酸官能團可以作為共價靶頭,用于研制新型的靶向型共價調控劑。仁濟醫(yī)院、上海市婦科腫瘤重點實驗室的莊光磊、狄文課題組,以及交叉中心李盈副研究員是這項研究的主要合作者。該項研究受國家自然科學基金委、上海市科委和中國科學院資助完成。
圖2 ZSQ836在免疫缺失或正常的小鼠卵巢癌模型中的藥效