有機(jī)疊氮化物是有機(jī)合成中的重要原料,經(jīng)常被用于Staudinger反應(yīng)和點(diǎn)擊化學(xué),產(chǎn)生一系列含氮化合物。利用廉價(jià)易得的疊氮化鈉(NaN3)作為疊氮源,對(duì)各種結(jié)構(gòu)多樣的醇直接進(jìn)行脫氧疊氮化,是制備烷基疊氮化合物的理想合成策略。該策略可以避免使用具有遺傳毒性的烷基鹵化物或磺酸酯。然而,在現(xiàn)有的報(bào)道中,常見的Mitsunobu反應(yīng)條件不適用于NaN3作為疊氮源;而利用NaN3實(shí)現(xiàn)的對(duì)醇的疊氮化反應(yīng)又存在條件苛刻、底物適用范圍窄等問題。因此,開發(fā)一種溫和、廣譜、高效的利用NaN3將醇轉(zhuǎn)化為烷基疊氮化物的方法具有重要意義。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室胡金波課題組長(zhǎng)期致力于新型氟化和氟烷基化試劑、反應(yīng)、以及獨(dú)特氟效應(yīng)機(jī)理等研究。他們?cè)谘芯苛艘幌盗蟹榛亢蛠嗧縼啺吩噭┖拖嚓P(guān)反應(yīng)的基礎(chǔ)上 (見Chem. Rev. 2015, 115, 765), 自主研發(fā)了一種新型氟化試劑-N-對(duì)甲苯磺酰-4-氯苯氨亞基替磺酰氟(簡(jiǎn)稱SulfoxFluor;見Chem. Eur. J. 2019, 25, 7259,專利號(hào) ZL201710007613.1)。該試劑可從對(duì)氯苯磺酰氯出發(fā),采用二氯亞砜、氯胺-T、氟化鉀等廉價(jià)易得的工業(yè)原料制備得到。他們還與國(guó)內(nèi)企業(yè)合作,實(shí)現(xiàn)了SulfoxFluor試劑的放大合成(圖1),并且在簡(jiǎn)化后處理、降低能耗和節(jié)約成本的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高了制備效率(Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 380)。該課題組利用SulfoxFluor試劑成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)不同醇的選擇性脫氧氟化反應(yīng),制備了一系列含氟產(chǎn)物,如圖2和圖3a所示。在該氟化過程中,原位形成的氨亞基替磺酸酯(來自SulfoxFluor和醇)具有極高的親電反應(yīng)活性。與其他脫氧氟化試劑相比,SulfoxFluor試劑的特點(diǎn)在于:(1)氟化速率快,通常在室溫下10-30分鐘內(nèi)完成氟化反應(yīng);(2)試劑穩(wěn)定(熔點(diǎn)110-112℃),易于保存和運(yùn)輸;(3)SulfoxFluor的氟源來自于易得的氟化鉀。
圖1.從對(duì)氯苯磺酰氯制備SulfoxFluor試劑示意圖(來源:Org. Process Res. Dev. 2022年第2期封面)
圖2.SulfoxFluor試劑對(duì)醇進(jìn)行脫氧氟化示意圖(來源:Chem. Eur. J. 2019, 25, 7259文章的首頁插圖)
圖3.SulfoxFluor的合成應(yīng)用 (a. 脫氧氟化;b. 脫氧疊氮化)
基于上述結(jié)果,他們?cè)O(shè)想如果引入一個(gè)親核性高于氟負(fù)離子的親核試劑,有可能發(fā)展出新類型的SulfoxFluor促進(jìn)的對(duì)醇羥基進(jìn)行取代的反應(yīng)。最近,他們采用NaN3作為親核試劑,成功實(shí)現(xiàn)了SulfoxFluor促進(jìn)的對(duì)醇的直接脫氧疊氮化反應(yīng)(如圖3b所示),論文發(fā)表在最近的《自然·通訊》上(Nat. Commun. 2022, 13, 2752. DOI:10.1038/s41467-022-30132-x)。相比于之前已報(bào)道的對(duì)醇的脫氧疊氮化方法,該方法反應(yīng)條件更溫和、底物適用范圍更廣,官能團(tuán)耐受性更優(yōu)秀,體現(xiàn)了該方法在對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的含醇羥基分子進(jìn)行后期修飾方面的優(yōu)勢(shì)(圖3b和圖4)。 對(duì)于SulfoxFluor試劑在有機(jī)合成中的其它應(yīng)用,該課題組還在進(jìn)一步研究中。
圖4.SulfoxFluor促進(jìn)的疊氮化鈉對(duì)醇的脫氧疊氮化反應(yīng)(細(xì)節(jié)詳見Nat. Commun. 2022, 13, 2752)
上述研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委以及中科院的資助。