上海有機(jī)所在銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)合成中環(huán)化合物方面取得進(jìn)展
發(fā)布時間：2022-03-24金屬有機(jī)化學(xué)國家重點實驗室| 【 大 中 小 】【打印】 【關(guān)閉】
在許多天然產(chǎn)物、藥物以及生物活性分子中都含有中環(huán)結(jié)構(gòu)（七至十一元環(huán)），發(fā)展其高效合成方法具有重要的意義。然而由于跨環(huán)張力和不利的熵效應(yīng)，目前中環(huán)分子的合成，特別是手性中環(huán)分子的不對稱催化合成還存在很大的挑戰(zhàn)，有效的方法局限于分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)、多環(huán)化合物擴(kuò)環(huán)反應(yīng)和多組分環(huán)化反應(yīng)等。
過渡金屬催化的不對稱烯丙基取代反應(yīng)是構(gòu)建碳-碳鍵和碳-雜鍵的重要方法。使用分子內(nèi)不對稱烯丙基取代反應(yīng)可以合成含有烯烴片段的手性環(huán)狀化合物。然而，由于構(gòu)象限制，中環(huán)化合物（n元環(huán)）中烯烴一般為Z式構(gòu)型。利用不對稱烯丙基取代反應(yīng)構(gòu)建Z式烯烴需要在熱力學(xué)較不穩(wěn)定的anti-π-烯丙基金屬中間體的末端發(fā)生親核取代。然而anti-π-烯丙基金屬中間體易于通過快速的“π-σ-π”異構(gòu)化轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)更穩(wěn)定的syn-π-烯丙基金屬中間體，隨后接受親核試劑進(jìn)攻，得到小環(huán)產(chǎn)物（n-2元環(huán)）。因此利用不對稱烯丙基取代反應(yīng)合成手性中環(huán)化合物的報道十分有限（圖1）。在1979年和2004年，Trost課題組和Martin課題組分別使用鈀催化或銠催化分子內(nèi)烯丙基取代反應(yīng)實現(xiàn)了八元環(huán)分子的合成，但都還局限于消旋反應(yīng)的研究。
圖1 過渡金屬催化不對稱烯丙基取代反應(yīng)合成中環(huán)化合物
2021年，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書力研究員課題組報道了銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)。利用π-烯丙基銥中間體“π-σ-π”異構(gòu)化過程相對較慢的特點，使用高活性前手性親核試劑捕獲熱力學(xué)較不穩(wěn)定的anti-π-烯丙基銥中間體，以優(yōu)秀的對映選擇性高效合成了一系列高烯丙位具有季碳手性中心的Z式烯烴化合物(Science 2021, 371, 380)。在此基礎(chǔ)上，研究人員以連接β-酮酸酯結(jié)構(gòu)單元的Z式烯丙醇為底物，通過合理篩選催化體系和反應(yīng)條件，以中等到優(yōu)秀的收率（up to 88%）以及優(yōu)秀的對映選擇性控制（up to 99% ee）實現(xiàn)了一系列手性中環(huán)內(nèi)酯化合物的合成（圖2）。該反應(yīng)操作簡便、條件溫和，具有良好的官能團(tuán)容忍性。研究人員發(fā)現(xiàn)β-位帶有各類吸電子取代基（如?；Ⅴセ?、砜基等）的酯類衍生物均可作為親核試劑用于該反應(yīng)，合成八至十一元環(huán)內(nèi)酯類分子。在控制實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下使用E式烯丙醇底物無法獲得目標(biāo)產(chǎn)物。并且研究人員嘗試文獻(xiàn)已知的鈀或銠催化烯丙基取代反應(yīng)的典型條件也無法得到目標(biāo)產(chǎn)物。這些結(jié)果初步顯示了銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)用于合成中環(huán)化合物的獨特性（圖3）。
圖2 底物拓展
圖3 控制實驗
相關(guān)的研究結(jié)果發(fā)表在近期的J. Am. Chem. Soc.期刊上。論文第一作者為丁露博士。上述研究工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院、上海市科委和騰訊基金會的資助。
