2021年10月29日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰課題組在Nature Communications上發(fā)表一項最新研究成果，標(biāo)題為 “The hereditary mutation G51D unlocks a distinct fibril strain transmissible to wild-type α-synuclein”。該工作中作者發(fā)現(xiàn)α-syn遺傳突變G51D可形成一種全新的α-syn病理纖維類型（strain）。這種新的G51D strain具有比WT strain更低的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和更強的細(xì)胞毒性，并且可以通過交叉接種（cross-seeding）的方式誘導(dǎo)WT α-syn形成類似于G51D strain的聚集。
α-Syn蛋白的病理性淀粉樣聚集是帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）及多種突觸核蛋白病的主要病理標(biāo)志，這種病理性聚集在細(xì)胞間的傳遞和腦區(qū)間的擴散是PD病理機制中的重要部分?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)α-syn單位點的遺傳突變（G51D，A53T，E46K等）是家族性PD（fPD）的重要驅(qū)動因素，研究α-syn單位點遺傳突變?nèi)绾斡绊懫洳±硇跃奂瘜τ陉U釋fPD的病理機制至關(guān)重要。
在本工作中，作者首先表征了G51D α-syn strain的理化和病理性質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G51D strain具有不同于WT strain的右手螺旋構(gòu)象，并且具有較低的纖維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性；此外，G51D strain具有更強的細(xì)胞毒性且可誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)源α-syn形成更多聚集（圖1）。作者進一步利用冷凍電鏡技術(shù)解析了G51D strain的高分辨率結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)G51D strain形成了與WT strain不同的具有更小的纖維核心的結(jié)構(gòu)。該構(gòu)象與之前發(fā)現(xiàn)的E46K strain具有相似性，不同的是51位點的突變破壞了E46K strain中原有的由殘基45-53組成的β-發(fā)夾。
圖1. 與WT strain相比G51D strain具有更低穩(wěn)定性、更強細(xì)胞毒性且可誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)源性α-syn形成更多聚集的能力
目前已發(fā)現(xiàn)攜帶G51D突變的fPD病人均是雜合突變，WT與G51D α-syn共同存在于體內(nèi)。那么，G51D strain是否能夠影響WT α-syn纖維的組裝呢？作者通過cross-seeding的實驗發(fā)現(xiàn)G51D 的纖維種子可以加速WT α-syn單體的聚集，并且誘導(dǎo)WT單體形成與G51D strain相同的右手螺旋纖維。研究者通過三維電鏡重構(gòu)進一步發(fā)現(xiàn)，G51D strain的種子能夠誘導(dǎo)WT α-syn形成G51D strain的構(gòu)象（圖2）。因此，更強細(xì)胞毒性的G51D strain 可能會擴散到WT α-syn，從而協(xié)同加速fPD病人的病程。
圖2. G51D strain通過cross-seeding誘導(dǎo)WT α-syn單體聚集形成G51D strain的構(gòu)象
此外，作者還發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：相比于WT 和G51D單體獨立自組裝體系，WT 和G51D二者混合能顯著增強系統(tǒng)中蛋白淀粉樣聚集的能力。并且，WT和G51D α-syn能夠共同組裝形成具有新結(jié)構(gòu)特征的纖維，其中的共組裝分子機理研究還在進行中。綜上，本研究工作增加了我們對遺傳突變和WT α-syn淀粉樣纖維組裝機制以及不同病理性strain選擇性問題的理解，為了解α-syn 病理性淀粉樣纖維組裝機制和fPD的致病機理的研究提供了新的視角。
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心為本工作第一單位，劉聰研究員為本文的通訊作者，孫云鵬、龍厚芳同學(xué)為論文的共同第一作者。這項工作得到了張耀陽研究員的幫助和支持，研究工作同時得到了國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項目、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中國科學(xué)院和國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心的支持。
