近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心張耀陽(yáng)課題組在Cell Chemical Biology雜志上在線發(fā)表題為“Rapamycin targets STAT3 and impacts c-Myc to suppress tumor growth”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素除了抑制已知的靶點(diǎn)mTOR外，還可以通過(guò)直接靶向“不可成藥”的STAT3，并影響另一“不可成藥”的c-Myc，在抗腫瘤中實(shí)現(xiàn)“一箭三雕”的功效。
雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物，最早被視作抗真菌藥物，隨后被發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制功能。目前臨床上雷帕霉素主要作為免疫抑制劑用于減輕腎移植后的抗排異反應(yīng)。近年來(lái)，雷帕霉素在抗腫瘤、抗衰老和改善神經(jīng)退行性疾病中的作用被不斷報(bào)道。顯而易見(jiàn)，雷帕霉素的已知靶標(biāo)mTOR并不能解釋其全部的藥理學(xué)機(jī)制，探索mTOR之外的雷帕霉素靶標(biāo)組學(xué)可以幫助我們發(fā)現(xiàn)相關(guān)生物學(xué)機(jī)制和重要疾病治療靶標(biāo)，對(duì)新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和相關(guān)藥物研發(fā)具有積極的推動(dòng)作用。
該研究通過(guò)化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法，首先設(shè)計(jì)了具有光交聯(lián)活性和“點(diǎn)擊化學(xué)”活性的雷帕霉素探針alk-rapa，鑒定到了213個(gè)高可信度的雷帕霉素候選靶標(biāo)蛋白。這些蛋白質(zhì)在多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。其中STAT3是一個(gè)在腫瘤中高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，但由于其具有“不可成藥性”，目前還沒(méi)有針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物被成功用于腫瘤的臨床治療。本研究通過(guò)一系列細(xì)胞和分子層面的功能研究，并利用DARTS、CETSA、SPR、MS、分子計(jì)算模擬等多種生物化學(xué)、分析化學(xué)、計(jì)算生物學(xué)方法驗(yàn)證了雷帕霉素可以直接與STAT3結(jié)合，并調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性。該研究還進(jìn)一步通過(guò)多維蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)另一個(gè)“不可成藥”轉(zhuǎn)錄因子，c-Myc，也可以被雷帕霉素所抑制。最后在腫瘤細(xì)胞系異種移植模型上發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)雷帕霉素長(zhǎng)期處理的小鼠，腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制，腫瘤中的STAT3和c-Myc表達(dá)量也都顯著降低（圖1）。
圖1. 雷帕霉素靶向STAT3并抑制其轉(zhuǎn)錄活性
該研究首次表明STAT3是雷帕霉素在細(xì)胞內(nèi)除mTOR外的又一新的功能性靶點(diǎn)。雷帕霉素通過(guò)靶向STAT3抑制其轉(zhuǎn)錄活性，并影響c-Myc相關(guān)基因表達(dá)。mTOR，STAT3和c-Myc都是腫瘤治療中重要的藥物靶標(biāo)，STAT3和c-Myc傳統(tǒng)上都被認(rèn)為“不可成藥”。本研究證明雷帕霉素具有同時(shí)抑制這三個(gè)癌基因的能力，可以發(fā)揮“一箭三雕”的協(xié)同作用，來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的。
中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心張耀陽(yáng)研究員為該工作的通訊作者，博士生孫樂(lè)為第一作者。該研究還得到了交叉中心蔣洪研究員和上海科技大學(xué)白芳研究員課題組的大力支持。該研究成果發(fā)表之后，受到了包括《中國(guó)科學(xué)報(bào)》在內(nèi)的多家媒體的關(guān)注和報(bào)道。感謝中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市自然科學(xué)基金委等對(duì)該工作的大力支持。
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