近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉聰課題組、清華大學(xué)李艷梅課題組、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)毛曉波課題組及Ted Dawson課題組合作在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America上在線發(fā)表題為Mechanistic basis for receptor-mediated pathological α-synuclein fibril cell-to-cell transmission in Parkinson’s disease的研究成果。該工作聯(lián)合運(yùn)用了多種生物物理和細(xì)胞生物學(xué)的技術(shù)手段，并結(jié)合小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了帕金森病（Parkinson’s disease，PD）中的重要病理蛋白α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）病理纖維在細(xì)胞間傳播的分子機(jī)制：α-syn運(yùn)用其C端結(jié)合神經(jīng)元表面不同的受體來(lái)介導(dǎo)α-syn病理纖維的內(nèi)吞和傳播，并揭示了PD典型病理特征之一的磷酸化修飾（pS129）在α-syn病理纖維傳播細(xì)胞間傳播誘發(fā)病理毒性中的重要作用。這一研究工作極大地加深了人們對(duì)α-syn病理纖維傳播的理解與認(rèn)知，并為PD藥物的設(shè)計(jì)研發(fā)提供了新的思路。
PD是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重威脅人類的健康與生命。PD病人大腦中，α-syn聚集形成的淀粉樣病理纖維是PD的主要病理特征。α-Syn病理纖維可以高效誘導(dǎo)非聚集態(tài)的內(nèi)源α-syn形成具有傳播性的病理纖維，并在大腦的神經(jīng)元之間傳播，還能夠從腸道傳播入腦。α-Syn病理纖維的傳播和擴(kuò)散與PD病情發(fā)展密切相關(guān)。然而，為什么只有α-syn纖維才具有傳播性？α-Syn纖維如何在細(xì)胞間傳播？這些尚未解決的問(wèn)題對(duì)于理解PD的發(fā)病機(jī)制以及輔助藥物研發(fā)至關(guān)重要。
圖1：受體介導(dǎo)的α-syn病理纖維傳播示意圖
本工作首先通過(guò)多種生物物理技術(shù)手段的聯(lián)合應(yīng)用，在分子層面闡釋了不同細(xì)胞表面受體，包括LAG3（lymphocyte activation gene3）和APLP1（amyloid precursor-like protein 1）特異性識(shí)別α-syn病理纖維的分子機(jī)制。首次發(fā)現(xiàn)α-syn的C末端是其結(jié)合不同膜表面受體蛋白的正電口袋的關(guān)鍵區(qū)域，并且α-syn在單體狀態(tài)下其C末端與其它區(qū)域（N末端及中間的纖維形成核心區(qū)）存在長(zhǎng)程弱相互作用，這使得α-syn的C末端在單體狀態(tài)下以動(dòng)態(tài)自鎖的形式存在，不利于其與受體結(jié)合。而在纖維狀態(tài)下，α-syn的C末端被釋放并高度富集在纖維表面，從而顯著增強(qiáng)α-syn纖維與受體的結(jié)合能力。進(jìn)一步的細(xì)胞和小鼠研究表明，α-syn的C末端是膜受體介導(dǎo)的α-syn病理纖維細(xì)胞間傳播的關(guān)鍵區(qū)域，介導(dǎo)α-syn病理纖維進(jìn)入到細(xì)胞中，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)源非聚集態(tài)的α-syn病理性聚集，并引發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞毒性和死亡等。最重要的是α-syn的C末端S129位磷酸化修飾不但能夠極大地提升α-syn纖維與受體蛋白之間的結(jié)合力，還能夠加速α-syn纖維在神經(jīng)元中的內(nèi)吞、聚集和傳播，增強(qiáng)α-syn纖維的神經(jīng)毒性，并加重小鼠模型中的PD相關(guān)癥狀。
綜上，本工作闡明了受體蛋白介導(dǎo)的α-syn病理纖維傳播的分子機(jī)制（圖1），加深了對(duì)α-syn病理纖維傳播、尤其是S129位磷酸化在其中作用的理解。同時(shí)，提出α-syn與受體蛋白之間的作用界面可以作為潛在的抗PD藥物篩選的靶點(diǎn)，為PD藥物的設(shè)計(jì)和研發(fā)提供了新的思路。
