
巧妙的分子設(shè)計讓手性螺環(huán)骨架配體合成更簡便
在金屬催化的不對稱反應(yīng)中,手性配體起著至關(guān)重要的作用,其設(shè)計合成受到廣泛關(guān)注。在過去幾十年里,雖然出現(xiàn)了數(shù)以千計的各類手性配體,但通用性好的手性配體和金屬催化劑仍為數(shù)不多。其中,南開大學(xué)周其林院士團隊開創(chuàng)性地發(fā)展了一系列以螺二氫茚骨架為基礎(chǔ)的手性螺環(huán)配體,在多種金屬催化不對稱反應(yīng)中取得了優(yōu)異的立體誘導(dǎo)效果,已成為在不對稱氫化、碳-碳鍵形成以及碳-雜原子鍵形成等反應(yīng)中應(yīng)用廣泛的一類優(yōu)勢配體。但是,光學(xué)純?nèi)悸莪h(huán)配體中手性季碳的構(gòu)建則十分困難,存在合成和拆分步驟繁瑣等局限性。因此,如何從廉價易得的原料出發(fā),發(fā)展相應(yīng)手性螺環(huán)骨架的高效、不對稱催化合成新方法,是非常迫切而且具有挑戰(zhàn)性的課題。
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所金屬有機化學(xué)國家重點實驗室丁奎嶺課題組長期致力于手性配體的設(shè)計、高效合成以及在不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用研究,該課題組曾以SpinPHOX/Ir為催化劑,通過α,α'-二(2-羥基亞芳基)酮的催化不對稱氫化-縮酮化串聯(lián)反應(yīng),首次實現(xiàn)了手性芳香螺縮酮化合物的不對稱催化合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 936),并在此基礎(chǔ)上發(fā)展了相應(yīng)的系列螺環(huán)骨架手性雙膦配體SKP(圖一),隨后進一步改進了合成方法,可以數(shù)十克的規(guī)模在實驗室方便制備 (Adv. Synth. Catal. 2013, 2900)。目前,SKP系列配體已在Pd、Rh、Au、Cu等金屬催化的多個不對稱烯丙基化、烯烴環(huán)丙烷化、聯(lián)烯多組分烷氧羰化胺化、烯烴氫化、羰基的炔丙基化等反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)秀的催化活性和立體選擇性。

圖一、手性配體SpinPHOX、SKP和chf-SPINOL
受上述雙膦配體SKP中螺縮酮骨架不對稱催化合成策略的啟發(fā),丁奎嶺課題組最近設(shè)計并實現(xiàn)了光學(xué)活性環(huán)己烷稠合螺二氫茚骨架的高效、催化不對稱合成。在該方法中,兩分子芳基甲醛與環(huán)己酮在NaOH作用下縮合首先得到α,α'-二(亞芳基)酮,后者通過PHOX/Ir催化的不對稱氫化和Lewis酸TiCl4促進的雙重Friedel-Crafts反應(yīng),以良好的總收率和最高>99%的ee值獲得一系列手性環(huán)己烷稠合螺二氫茚骨架(圖二),成功的關(guān)鍵是Lewis酸TiCl4的選擇,確保了在酮的Friedel-Crafts反應(yīng)過程中羰基α-位的手性碳原子不會消旋。需要特別指出的是,配體合成的關(guān)鍵中間體可以通過一鍋法高效制備,再施以簡單轉(zhuǎn)化即可以25克的規(guī)模高效獲得近乎光學(xué)純的環(huán)己烷稠合螺二氫茚二酚chf-SPINOL,整個過程不需柱色譜純化,極大地方便了相應(yīng)手性配體的實用合成。

圖二、環(huán)己烷稠合手性螺二氫茚化合物的不對稱合成
以容易大量合成的chf-SPINOL為前體,通過簡單轉(zhuǎn)化可方便地衍生得到手性單齒亞膦酰胺配體6a-c及P^N^N三齒配體11(圖三)。初步比較研究表明,這些配體分別在Rh、Ir和Au催化的不對稱氫化、氫酰化、[2+2]環(huán)加成等反應(yīng)中,均表現(xiàn)出優(yōu)秀的催化活性和對映選擇性,其性能水平與最好的同類配體或催化劑相當(dāng),特別是在(1S, 2S, 2'S)-11/Ir催化的苯乙酮的氫化反應(yīng)中,TON可以達到100萬,TOF為41,666/h, 反應(yīng)的對映選擇性高達98%,展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力。

圖三、基于環(huán)己烷稠合手性螺二氫茚骨架的部分手性配體
該工作發(fā)表在最近出版的J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10374-10381上, 相關(guān)中國發(fā)明專利CN201510974151.1和國際專利PCT Int. Appl. (2017), WO 2017107789 A1 20170629 已經(jīng)授權(quán)浙江九州藥業(yè)實施。上述工作得到國家自然科學(xué)基金會、科技部、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(B類)和上海市科委的資助。
附件下載:

