
上海有機(jī)所在吲哚衍生物不對稱異戊烯基化去芳構(gòu)化反應(yīng)研究中取得重要進(jìn)展
異戊烯基化(prenylation)是生物體內(nèi)的一個重要過程,很多具有生理活性的天然產(chǎn)物都具有異戊基烯基基團(tuán),例如青蒿素、紫杉醇、膽固醇等萜類化合物。除此以外,異戊烯基也可以在酶的催化作用下鑲嵌在吲哚等小分子代謝物上,得到一些具有異戊烯基取代的吡咯并吲哚啉結(jié)構(gòu)的生物堿。但是該過程新產(chǎn)生的手性中心通常依賴于手性的天然色氨酸底物;而且由于酶催化反應(yīng)的專一性等特點,底物范圍也比較受限。因此發(fā)展新型的催化不對稱方法以期高效高對映選擇性地構(gòu)建此類結(jié)構(gòu)具有重要的意義。
圖1 . 含有異戊烯基的一些重要天然產(chǎn)物
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點實驗室的游書力研究團(tuán)隊首次提出并一直致力于催化不對稱去芳構(gòu)化(CADA)反應(yīng)的發(fā)展,該策略能夠簡單高效地將平面芳香化合物轉(zhuǎn)化成具有三維結(jié)構(gòu)的復(fù)雜手性分子(Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12662. Chem 2016, 1, 830.)。受酶催化異戊烯基化去芳構(gòu)化反應(yīng)的啟發(fā),他們最近實現(xiàn)了鈀催化的吲哚衍生物不對稱異戊烯基化去芳構(gòu)化反應(yīng),高效地構(gòu)建了一系列含有異戊烯基取代的吡咯并吲哚啉類生物堿(Nature Catalysis DOI: 10.1038/s41929-018-0111-8, https://www.nature.com/articles/s41929-018-0111-8)。該方法使用的底物簡單易得,大大拓寬了不對稱異戊烯基化去芳構(gòu)化反應(yīng)的底物范圍;并且研究團(tuán)隊展示了該方法在相關(guān)吡咯并吲哚啉類天然產(chǎn)物的合成中可以大大縮短步驟。

圖2 . 鈀催化吲哚衍生物不對稱異戊烯基化去芳構(gòu)化反應(yīng)
值得注意的是,相較于普通的烯丙基,異戊烯基表現(xiàn)出了更突出的位阻效應(yīng),并導(dǎo)致該烯丙基鈀物種的活性更低,反應(yīng)的選擇性也更難控制,這也是異戊烯基化反應(yīng)的難點所在。使用烯丙基取代反應(yīng)中常用的Trost、BINAP、PHOX等配體時效果都很差。而該課題組新發(fā)展的亞磷酰胺配體Allylphos是獲得高對映選擇性控制的關(guān)鍵;進(jìn)一步的機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)活性的催化劑是一個鈀離子同時和一個配體中的磷原子和烯烴配位,現(xiàn)場制備鈀催化劑需要使用過量的金屬鈀前體。
上述研究工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(B類)的資助。
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