上海有機(jī)所在雙環(huán)霉素生物合成研究中取得進(jìn)展
近期，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的唐功利課題組首次闡明了雙環(huán)霉素（Bicyclomycin, 1）的完整生物合成途徑，并實(shí)現(xiàn)了雙環(huán)霉素的體外酶催化合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 719-723）。
雙環(huán)霉素是氧雜橋環(huán)二酮哌嗪類抗生素，具有顯著的抗革蘭氏陰性菌活性，且作用靶點(diǎn)非常特殊，是已知唯一來源于天然產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄終止因子Rho蛋白的選擇性抑制劑。雙環(huán)霉素結(jié)構(gòu)中包含天然產(chǎn)物中少見的[4,2,2]-氧雜橋環(huán)二酮哌嗪骨架，以及C1三羥基基團(tuán)和C5=C5a環(huán)外亞甲基。作為一種具有橋環(huán)三維結(jié)構(gòu)、脂肪鏈被高度氧化修飾的活性天然產(chǎn)物，雙環(huán)霉素吸引了有機(jī)合成和生物合成領(lǐng)域的關(guān)注。對(duì)其進(jìn)行生物合成與酶學(xué)機(jī)制研究，不僅可以為這類自然界稀有的天然產(chǎn)物創(chuàng)造結(jié)構(gòu)多樣性，有助于新型抗耐藥菌藥物前體的發(fā)現(xiàn)，還能夠提供中鏈氧雜橋環(huán)構(gòu)筑的新途徑和惰性C-H鍵活化的新方法。
唐功利研究團(tuán)隊(duì)采用體外重構(gòu)所有酶催化反應(yīng)的策略來研究雙環(huán)霉素的生物合成路徑。該路徑中共包含7個(gè)酶：1個(gè)環(huán)二肽合酶BcmA，5個(gè)非血紅素鐵依賴的雙加氧酶BcmB/C/E/F/G和1個(gè)細(xì)胞色素P450單加氧酶BcmD。他們從環(huán)二肽合酶出發(fā)，對(duì)各酶的功能進(jìn)行了逐步、逐個(gè)地驗(yàn)證，并分離鑒定了幾乎所有酶催化中間產(chǎn)物，最終成功地在體外重現(xiàn)了完整的雙環(huán)霉素生物合成途徑，同時(shí)也闡明了途徑中所有酶的催化功能。雙環(huán)霉素的生物合成中包括了連續(xù)多步惰性C-H鍵活化，以及在C-H鍵活化基礎(chǔ)上的一步脫氫-環(huán)氧化-橋環(huán)形成過程（BcmB）。
上述研究工作主要由唐功利課題組的博士生孟松和副研究員潘海學(xué)等完成。該工作得到國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)和
中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）等經(jīng)費(fèi)的大力資助。
雙環(huán)霉素的生物合成基因簇（A）和完整生物合成途徑（B）
附件下載：
