
上海有機(jī)所在復(fù)雜聚酮天然產(chǎn)物仿生合成領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
蘭卡殺菌素家族(lankacidins)是上世紀(jì)六十年代到七十年代期間先后從紫黑鏈霉菌(Streptomyces vioaceoniger)、灰褐鏈霉菌(Streptomyces griseofuscus)以及婁徹氏鏈霉菌旋卷變種(Streptomyces rochei var. volubilis)的發(fā)酵液中分離出的一類具有十七元大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的聚酮肽雜合類抗生素。生物活性測試表明,該家族天然產(chǎn)物除了對(duì)若干革蘭氏陽性菌具有顯著的生長抑制作用之外,還具有較強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性,其作用機(jī)制近期被證明與抗微管類藥物紫杉醇相似。Lankacidin A(藥用名sedecamycin,西地霉素)已被廣泛用于豬密螺旋體痢疾(Swine dysentery, SD)的預(yù)防和治療。此外,該家族天然產(chǎn)物還對(duì)布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)和伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)有顯著殺滅作用,有望在非洲錐蟲?。?/span>Human African trypanosomiasis)以及萊姆?。?/span>Lyme disease)等人畜共患寄生蟲病的防治中得到應(yīng)用。蘭卡殺菌素廣泛而重要的生理活性使其有可能成為新一代的抗生素。雖然蘭卡殺菌素家族天然產(chǎn)物可通過生物發(fā)酵大量獲得,但是由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)酸堿較為敏感,限制了基于后期化學(xué)衍生化的半合成策略的實(shí)施,難以深入開展構(gòu)效關(guān)系研究。因此,發(fā)展高效的合成路線顯得尤為重要。多年以來,國際上多個(gè)研究組均致力于lankacidins的合成研究,Kende小組于1993年首次實(shí)現(xiàn)了lankacidin C的全合成,路線冗長(線性最長34步,總46步)。2000年,Williams小組完成了脫羧家族成員lankacyclinol的全合成(線性最長25步,總39步)。
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的洪然課題組近期完成了蘭卡殺菌素家族lankacidinol和lankacyclinol的仿生全合成(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12939-12942. doi: 10.1021/jacs.7b08500)。研究團(tuán)隊(duì)受到生物合成路徑中獨(dú)特的大環(huán)構(gòu)建策略的啟發(fā),針對(duì)現(xiàn)有化學(xué)合成策略中C3羰基的氧化態(tài)調(diào)整及保護(hù)基操作過于繁瑣的問題,采取了預(yù)置C3和C18位氧化態(tài)以及氮原子取代基的Mannich大環(huán)環(huán)化策略,設(shè)計(jì)使用四個(gè)從商品化原料出發(fā)可快速大量獲得的手性模塊,通過可靠的六步反應(yīng),克級(jí)規(guī)模地制備了長鏈亞胺前體。在前期分子間模型反應(yīng)探索的最優(yōu)條件下,該化合物在非極性溶劑中建立熱解平衡,產(chǎn)生的N-?;曹梺啺分虚g體被長鏈碳端的b-酮基-d-戊內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元捕獲,立體選擇性地形成目標(biāo)分子核心結(jié)構(gòu)的C2-C18鍵。最后通過細(xì)心地優(yōu)化脫除硅基保護(hù)基條件,可以選擇性地合成兩個(gè)天然產(chǎn)物,并在此過程中首次發(fā)現(xiàn)了lankacidinol在酸性條件下C7-OH的立體選擇性1,5-轉(zhuǎn)位平衡現(xiàn)象。該仿生合成工作的完成為進(jìn)一步探索lankacidin家族天然產(chǎn)物的生物合成機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系提供了有力支持。

蘭卡殺菌素的仿生全合成
該研究工作發(fā)表后得到了研究同行的廣泛關(guān)注,并在近期出版的美國化學(xué)會(huì)志(JACS)上作為“突出報(bào)道”(Spotlights) 加以評(píng)述和推薦。
上述研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類)的經(jīng)費(fèi)支持。
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