上海有機所在吲哚萜類天然產(chǎn)物全合成中取得進展
吲哚類天然產(chǎn)物是一大類在化學(xué)、生物學(xué)和生物合成等領(lǐng)域具有重要意義的天然產(chǎn)物。從結(jié)構(gòu)上劃分，吲哚類天然產(chǎn)物的主要分支包括吲哚類生物堿和非堿性的吲哚萜類化合物，二者的區(qū)別在于前者一般含有呈明顯堿性的氮原子。近年來，吲哚萜類天然產(chǎn)物因其新穎的結(jié)構(gòu)和重要的生物活性而成為合成化學(xué)家關(guān)注的焦點之一。
上海有機所生命有機化學(xué)國家重點實驗室李昂課題組近期發(fā)展了氮雜Prins環(huán)化策略，并將該策略應(yīng)用于一系列吲哚萜類天然產(chǎn)物全合成中。環(huán)化過程首先需生成基于吲哚骨架的亞胺陽離子，再通過分子內(nèi)非官能烯烴的進攻形成碳正離子，關(guān)鍵則在于最后如何利用這一碳正離子反應(yīng)特性以形成不同類型的骨架結(jié)構(gòu)。
基于以上策略，該課題組孫域、李若凡等研究人員完成了天然產(chǎn)物drimentines A, F和G以及indotertine A的首次全合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9201–9204)。Drimentine家族是一類具有抗癌和抗菌活性的吲哚倍半萜。該合成路線先利用光催化氧化還原介導(dǎo)的自由基共軛加成反應(yīng)，以克級規(guī)模構(gòu)建了drimentine核心結(jié)構(gòu)；在路易斯酸性條件下，順利通過氮雜Prins環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)了從drimentine F向indotertine A的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物的區(qū)域和立體選擇性都得到很好的控制。對于分子間自由基共軛加成反應(yīng)也進行了進一步的研究 (Adv. Synth. Catal.2014, 2867–2872)。
隨后，該課題組孫域和陳鵬西等將上述氮雜Prins環(huán)化策略推廣于更復(fù)雜的串聯(lián)環(huán)化過程，實現(xiàn)了吲哚倍半萜衍生物sespenine的首次全合成 (Angew. Chem. Int. Ed.2014,53, 9012–9016)。利用改進的仿生合成底物，通過氮雜Prins環(huán)化/Friedel–Crafts/逆向Friedel–Crafts的串聯(lián)反應(yīng)，以克級規(guī)模合成了具有sespenine骨架的高級中間體，進而簡便地實現(xiàn)了全合成。該工作為sespenine及相關(guān)天然產(chǎn)物的生物合成途徑提供了化學(xué)上的實驗證據(jù)：生物合成前體indosespene的吲哚C3位氧化過程的立體化學(xué)決定了兩種不同的反應(yīng)途徑，分別導(dǎo)向sespenine及其同源物xiamycin A兩個不同的產(chǎn)物。
最近，該課題組的陸釗洪和陽銘等發(fā)展了插烯的氮雜Prins環(huán)化反應(yīng)并將其運用于hapalindole家族吲哚單萜的全合成中 (Angew. Chem. Int. Ed.2014,53, 13840–13844)。通過吲哚芐位碳氫鍵氧化的方式產(chǎn)生共軛的亞胺陽離子并引發(fā)Prins環(huán)化過程，具有以下幾個優(yōu)勢：一、底物的立體化學(xué)易于構(gòu)建，而產(chǎn)物的立體化學(xué)可靈活控制；二、通過不同反應(yīng)條件的調(diào)控可以得到多種類型的Prins產(chǎn)物，從而獲得相應(yīng)的天然產(chǎn)物骨架結(jié)構(gòu)；三、對于吲哚環(huán)上取代特別是2-位取代的底物仍有較好的結(jié)果。他們完成了12-epi-hapalindole Q isonitrile, hapalonamide H, deschloro 12-epi-fischerindole I nitrile, and deschloro 12-epi-fischerindole W nitrile的首次全合成以及hapalindoles H and Q的全合成。
該系列工作受到科技部973計劃青年科學(xué)家專題、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、中組部青年拔尖人才計劃和上海市科委的大力資助。
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