
上海有機(jī)所在過(guò)渡金屬催化的芳烴二氟烷基化反應(yīng)研究中取得重要進(jìn)展
近年來(lái)隨著醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域發(fā)展日益增長(zhǎng)的需求,向有機(jī)分子中直接引入氟原子和含氟基團(tuán)越來(lái)越受到關(guān)注,并發(fā)展成為國(guó)際與化學(xué)相關(guān)的研究熱點(diǎn)之一。其中,芳烴的氟化和三氟甲基化反應(yīng)在過(guò)去的幾年中取得了突破性進(jìn)展, 然而,長(zhǎng)期以來(lái)芳烴的二氟烷基化卻很少受到關(guān)注,與之相對(duì)應(yīng)的引氟策略也十分少見(jiàn)。
近期,中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張新剛課題組在長(zhǎng)期探索過(guò)渡金屬催化高效構(gòu)筑碳-氟碳鍵的基礎(chǔ)上,實(shí)現(xiàn)了鈀、銅催化的系列“Ar-CF2R”鍵的高效構(gòu)筑反應(yīng)。

該課題組以廉價(jià)易得的氟鹵烷烴為原料,在導(dǎo)向基團(tuán)羧酸酯的協(xié)助下,首次實(shí)現(xiàn)了銅催化下鄰羧酸酯芳基碘與現(xiàn)場(chǎng)生成的二氟亞甲基膦酸酯鋅試劑的偶聯(lián)反應(yīng)(eq 1, Org. Lett. 2012, 14, 1938,Synfacts 2012, 8, 0775)。該反應(yīng)操作簡(jiǎn)便,重要官能團(tuán)耐受性和反應(yīng)底物兼容性好,雜環(huán)也適用(傳統(tǒng)的過(guò)量金屬參與的反應(yīng),雜環(huán)不適用)。在此基礎(chǔ)上,又實(shí)現(xiàn)了銅催化下鄰位三氮烯溴代芳烴的膦酸酯二氟烷基化(eq 2,Org. Chem. Front. 2014, 1, 113)。這是迄今為止報(bào)道的第一例銅催化下芳基溴代物的二氟烷基化反應(yīng)。同時(shí),該三氮烯導(dǎo)向基團(tuán)不僅可以脫除,而且可以進(jìn)行眾多C-C鍵的構(gòu)筑,從而為含氟化合物的多樣性轉(zhuǎn)化提供了一個(gè)重要平臺(tái),方便了藥物的研發(fā)。

進(jìn)一步,該課題組又提出以廉價(jià)易得的氟鹵烷烴(親電試劑)為原料在過(guò)渡金屬催化下實(shí)現(xiàn)對(duì)芳基硼化合物(親核試劑)的二氟烷基化。根據(jù)這一策略,他們利用大二面角的雙膦配體Xantphos,首次完成了Pd催化下溴二氟甲基膦酸酯、溴二氟醋酸酯以及溴二氟乙酰胺對(duì)芳基硼酸的二氟烷基化反應(yīng),解決了該類芳基鈀二氟烷基物種(ArPd(Ln)CF2R, R = CO2Et, P(O)(OEt)2)還原消除不易進(jìn)行,以及反應(yīng)過(guò)程中含氟原料容易掘氫和自偶聯(lián)的問(wèn)題(eq 3, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669),并且高效合成了含氟生物活性化合物,實(shí)現(xiàn)了對(duì)生物活性分子的后期氟修飾。

與此同時(shí),以3-溴-3,3-二氟丙烯及其衍生物為氟源,該課題組實(shí)現(xiàn)了鈀催化下有機(jī)硼化合物(芳基硼酸、烯基硼酸、芳基硼酸酯、芳基氟硼酸鹽等)的偕二氟烯丙基化反應(yīng)(eq 4, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230)。該方法效率高、區(qū)域選擇性好、底物普適性廣、官能團(tuán)兼容性出色、催化劑用量低。即使Pd催化劑用量低至0.01 mol%進(jìn)行10克量級(jí)反應(yīng)也不會(huì)明顯影響反應(yīng)效率和區(qū)域選擇性。這是目前報(bào)道的第一例在如此低催化劑用量(0.01 mol%)下進(jìn)行的實(shí)用性芳基氟烷基化反應(yīng)。目前該方法被Merck公司新藥研發(fā)所采用,并受到好評(píng)。

基于上述研究,目前該課題組在過(guò)渡金屬催化下系列氟烷基化的衍生反應(yīng)正在進(jìn)行之中。上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的大力資助。
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