上海有機所在天然產(chǎn)物全合成方面取得進展
天然產(chǎn)物由于其結(jié)構(gòu)和作用機制的多樣性成為抗癌先導(dǎo)化合物的豐富來源。2011年5月，韓國和日本科學(xué)家Ahn、Osada和Kim合作報道了天然產(chǎn)物fusarisetin A的分離、結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性研究(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6865)。與較為常見的抗癌小分子(如微管蛋白穩(wěn)定劑/去穩(wěn)劑以及DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑)不同，該分子顯示了較強的抑制癌細胞移動和滲透的作用，同時沒有明顯的細胞毒性。從結(jié)構(gòu)上看，該分子在6,6,5,5,5的并環(huán)骨架上具有10個手性中心，具有一定的合成挑戰(zhàn)性。
中科院上海有機化學(xué)研究所生命有機化學(xué)國家重點實驗室的研究人員魯照永、鄧軍、朱波、于海昕在李昂(www.bnpc.labs.gov.cn/LiAng/)研究員的帶領(lǐng)下，經(jīng)過6個月的努力，完成了fusarisetin A的原定結(jié)構(gòu)的首次全合成(J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 920)。盡管該合成化合物與天然產(chǎn)物的譜學(xué)特性與比旋光度的數(shù)值均一致，二者的旋光方向卻剛好相反，因此更正了該天然產(chǎn)物的絕對立體構(gòu)型，即其真實結(jié)構(gòu)應(yīng)為原定結(jié)構(gòu)的對映異構(gòu)體。從化學(xué)上看，該合成路線從已知的醛1出發(fā)，經(jīng)過13步轉(zhuǎn)化到達目標(biāo)分子(–)-fusarisetin A，如下圖所示。其關(guān)鍵步驟包括路易斯酸促進的分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)、鈀催化的烯丙位氧碳置換、位置選擇的Wacker氧化以及最后的Dieckmann縮合/半縮酮環(huán)化的串聯(lián)過程。該工作不僅確定了天然的fusarisetin A的絕對立體構(gòu)型，而且為合成該天然產(chǎn)物的類似物并進行其作用靶標(biāo)和機制的研究做好了準(zhǔn)備，同時部分合成策略有望應(yīng)用于其他結(jié)構(gòu)相關(guān)的天然產(chǎn)物的合成研究中。
該工作獲得了中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、上海有機化學(xué)研究所以及生命有機國家重點實驗室的大力資助。
Fusarisetin A 的全合成
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